三(五氟苯基)硼烷催化下糖烯与酚类的高立体选择性合成2,3-不饱和O-芳基糖苷研究

本研究报道了以三(五氟苯基)硼烷(BCF)为催化剂，通过"钝化"糖烯与高难度酚类受体的立体选择性反应，实现了2,3-不饱和α-O-芳基糖苷的高效合成。该金属游离体系具有优异的α-端基异构选择性，产率达优良至优异水平，为解决糖苷键构建中酚类受体反应性不足的难题提供了创新方案。

　　

糖类化合物作为自然界最丰富的生物分子之一，在药物开发和生物过程中扮演着关键角色。其中，O-芳基糖苷类化合物因其在抗生素（如新生霉素novobiocin）和抗肿瘤剂（如叶下珠素phyllanthusmin C）中的特殊价值而备受关注。然而，传统合成方法面临两大挑战：酚类受体因电子云密度低导致的反应性不足，以及难以控制的立体选择性。更棘手的是，常用的过渡金属催化剂存在毒性残留风险，而传统路易斯酸又难以同时激活"钝化"糖烯供体和低反应性酚受体。

印度理工学院巴特那分校的研究团队在《Carbohydrate Research》发表的研究中，创新性地采用三(五氟苯基)硼烷(BCF)作为催化剂，成功开发出温和条件下高立体选择性的2,3-不饱和O-芳基糖苷合成方法。该研究通过系统优化反应条件，发现二氯甲烷(DCM)作为溶剂、5 mol% BCF催化剂的组合效果最佳。值得注意的是，BCF的双重激活机制既能活化三-O-乙酰基-D-半乳糖烯(1a)等糖烯供体，又能增强酚类(如2a)受体的亲核性，最终以高达92%的产率获得α-选择性超过20:1的目标产物。

关键技术包括：1）反应条件系统优化（溶剂筛选、催化剂负载量梯度测试）；2）底物适用范围评估（多种糖烯供体与酚类受体组合）；3）放大合成验证（克级规模）；4）产物衍生化研究。

【结果与讨论】

1. 条件优化：初始条件仅获得38%产率，经溶剂极性调控（DCM最佳）和分子筛脱水处理，产率提升至92%。温度实验表明室温即为最佳反应温度。

2. 底物拓展：成功应用于D-半乳糖烯、D-葡萄糖烯等多种糖烯供体，以及含吸电子/供电子基团的酚类受体，证明方法普适性。对位硝基酚活性最高，邻位取代酚因位阻效应产率降低。

3. 机理研究：通过¹H NMR追踪发现BCF同时激活糖烯的C₁-O键和酚的OH键，形成关键氧鎓离子中间体，这是实现α选择性的结构基础。

4. 应用验证：克级放大反应保持优异产率（89%），产物经氢化、叠氮化等衍生化后仍保持糖苷键完整性。

【结论】
该研究建立了首个BCF催化的糖烯-酚类立体选择性偶联体系，其创新性体现在：1）突破性使用环境友好型路易斯酸BCF替代传统金属催化剂；2）实现传统方法难以完成的低反应性酚类糖基化；3）通过精确控制氧鎓离子中间体获得近乎完美的α-选择性。方法学的建立不仅为复杂糖苷合成提供了新策略，其"一石二鸟"的双重激活机制更为糖化学催化剂设计提供了新思路。研究成果对开发新型糖基化抗生素和抗肿瘤药物具有重要推动作用。