PS1基因突变通过皮层钙信号异常和CREB磷酸化紊乱导致运动记忆损伤的机制研究

本研究针对早发性家族性阿尔茨海默病(FAD)中PSEN1基因突变导致记忆损伤的机制难题，通过PS1 M146V基因敲入小鼠模型，结合运动皮层Ca2+动态监测和CREB磷酸化分析，首次揭示突变小鼠深层皮层神经元特异性Ca2+活动异常与CREB信号下调是运动记忆障碍的关键机制，为AD早期干预提供了新靶点。

　　

阿尔茨海默病(AD)作为最常见的神经退行性疾病，其早发型家族性病例(FAD)与PSEN1等基因突变密切相关。尽管已知突变的早老素蛋白(PS1)会导致β淀粉样蛋白(Aβ)沉积，但越来越多的证据表明，突变的PS1还可能通过非Aβ依赖途径直接损害神经元功能。特别令人困惑的是，携带PS1突变的小鼠在尚未出现淀粉样斑块时已表现出记忆障碍，这提示着独立于Aβ病理的早期神经功能异常机制存在。

为破解这一科学难题，上海科技大学与纽约大学朗格尼医学中心的研究团队聚焦PS1 M146V突变对运动记忆的影响。通过构建基因敲入(KI)小鼠模型，研究人员发现这些小鼠在旋转棒训练中表现出特殊的"学习-保持"分离现象：初期学习能力正常，但长期记忆巩固显著受损。这一现象暗示PS1突变可能选择性破坏了记忆巩固的分子机制。

研究采用多学科交叉技术：1) 旋转棒行为学分析评估运动学习能力；2) 双光子钙成像技术监测运动皮层不同层区神经元Ca²⁺动态；3) 免疫荧光染色定量CREB(环磷腺苷反应元件结合蛋白)磷酸化水平；4) 利用SST-IRES-Cre小鼠实现抑制性神经元特异性标记。所有实验均设置同窝野生型(WT)对照，确保结果可比性。

【Long-term motor learning deficits in PS1 mutant mice】
通过90分钟旋转棒训练范式发现，3月龄PS1突变小鼠在训练初期(第1-2天)表现与WT无差异，但后续训练中进步幅度显著降低。特别值得注意的是，24小时后记忆保持测试显示突变小鼠完全丧失已获得的技能，而WT小鼠保持良好。这表明PS1突变特异性损害了运动记忆的巩固过程而非初始学习能力。

【Abnormal calcium activity in cortical neurons】
双光子成像揭示突变小鼠运动皮层存在层区特异性Ca²⁺信号紊乱：第2/3层锥体神经元基线Ca²⁺升高，而第5层神经元活动降低。更关键的是，运动训练后WT小鼠各层神经元均出现Ca²⁺瞬变频率增加，但突变小鼠第5层神经元反而出现活动抑制。这种双向异常提示PS1突变破坏了皮层信息处理的层级整合。

【Layer-specific alteration of CREB phosphorylation】
免疫染色显示运动训练诱导WT小鼠全皮层CREB磷酸化(pCREB)增加，但在突变小鼠中呈现戏剧性反转：第5层神经元pCREB水平显著降低。这一发现与Ca²⁺成像结果高度吻合，表明PS1突变通过破坏Ca²⁺-CREB信号轴导致深层皮层神经可塑性受损。

【Discussion】
该研究首次阐明PS1突变通过皮层特异性机制损害运动记忆：1) 第5层神经元Ca²⁺活动异常导致信息整合障碍；2) CREB磷酸化反向调节阻断突触可塑性。这些变化发生在Aβ病理出现之前，为FAD早期诊断提供了潜在生物标志物。特别值得注意的是，深皮层神经元的选择性脆弱性与临床AD患者高级皮层功能最早受累的特征相呼应，提示保守的病理机制。

这项发表于《Cell Calcium》的研究突破性地揭示了PS1突变的非Aβ致病途径，证实Ca²⁺-CREB信号紊乱是记忆障碍的早期驱动力。发现不仅为理解FAD发病机制提供了新视角，更重要的是提示针对皮层特异性Ca²⁺调控的治疗策略可能成为AD干预的新方向。研究采用的基因敲入模型避免了过表达人为效应，使发现更具临床相关性。未来研究可进一步探索PS1突变如何差异性影响皮层各层神经元的钙调控机制，以及这些变化与tau病理的时空关系。