CYP3A介导的补骨脂二氢黄酮巴查辛代谢活化与肝毒性机制研究

本研究针对补骨脂二氢黄酮巴查辛（BVC）的肝毒性机制展开探索，通过体外微孵育实验和体内小鼠模型，首次揭示CYP3A介导的BVC代谢活化途径：其羟基化产物M1被氧化为邻醌衍生物，与GSH/NAC结合形成M2/M3，导致肝细胞GSH耗竭和细胞毒性。该研究为PF相关肝损伤的临床预警提供了分子靶点。

　　

补骨脂作为传统中药用于治疗白癜风和骨质疏松，其活性成分巴查辛（Bavachin, BVC）虽具有抗炎、抗肥胖等功效，但近年中国食品药品监督管理局多次警示含BVC的中成药（如仙灵骨葆胶囊）存在肝损伤风险。动物实验显示BVC可升高血清ALT/AST水平，但其分子机制尚未阐明。代谢活化是外源物致肝毒性的重要途径，酚类化合物常通过细胞色素P450（Cytochrome P450, CYP）氧化为邻醌中间体，与谷胱甘肽（Glutathione, GSH）结合导致氧化应激。然而，BVC是否通过类似机制引发毒性仍属未知。

为解答这一问题，国内某研究团队在《Chemico-Biological Interactions》发表研究，采用小鼠肝微粒体（MLMs）体外孵育结合LC-MS分析，通过GSH/NAC捕获反应性中间体；建立BVC给药小鼠模型检测胆汁/尿液代谢物；运用原代肝细胞评价细胞毒性，并采用CYP抑制剂（1-aminobenzotriazole, ABT和ketoconazole, KTC）验证酶依赖性。

代谢活化途径解析
体外实验发现BVC经CYP3A羟基化生成M1（保留时间9.21 min），进一步氧化为邻醌后与GSH/NAC结合形成M2/M3。合成M1的微孵育实验重现了该转化过程，证实代谢级联反应。

体内毒性证据链
小鼠口服BVC后，胆汁中检出M2，尿液中检出M3；补骨脂提取物快速降低肝脏GSH水平，且BVC单独给药同样引起GSH耗竭，证明该代谢途径在体内的相关性。

毒性机制验证
原代肝细胞实验中，BVC的细胞毒性可被CYP广谱抑制剂ABT和CYP3A特异性抑制剂KTC显著缓解，确认CYP3A是介导BVC毒性的关键酶。

讨论与意义
该研究首次阐明BVC通过CYP3A代谢活化形成邻醌中间体，消耗肝脏GSH库，导致氧化应激和细胞损伤。这一发现不仅解释了补骨脂制剂肝毒性的分子基础，更为含BVC中药的临床安全使用提供了理论依据——监测CYP3A活性或GSH水平可能成为预防肝损伤的生物标志物策略。研究还提示，开发CYP3A抑制剂或GSH补充剂或可降低相关中成药的不良反应风险。