LHX2通过调控神经前体细胞与神经元阶段的双重机制影响新皮质II/III层神经元树突形态发生

本研究揭示了转录因子LHX2在神经前体细胞(E15.5)和新生神经元阶段通过差异调控Neurog2和Wnt/β-Catenin信号通路，动态调节新皮质II/III层神经元树突形态发生和脊柱成熟的分子机制。研究人员通过条件性基因敲除、电生理记录和单细胞测序等技术，发现LHX2在前体细胞阶段抑制Neurog2异常表达，在神经元阶段负调控Wnt通路活性，双重机制共同确保皮层神经元正常形态与功能，为神经发育障碍提供新的治疗靶点。

　　

大脑新皮质层II/III神经元的复杂树突结构是其信息处理能力的基础，这类神经元通过胼胝体实现双侧半球通讯。然而，树突形态发生的精确调控机制尚不明确，尤其在神经前体细胞阶段是否预先决定后续神经元形态这一关键科学问题亟待解答。既往研究发现，自闭症和精神分裂症等神经发育障碍常伴随树突异常，但相关转录调控网络仍存在大量空白。

中国科学院的研究团队在《SCIENCE ADVANCES》发表的研究中，聚焦转录因子LIM同源框2（LHX2）的双阶段调控机制。通过构建Lhx2条件敲除小鼠模型，结合子宫内电穿孔标记、全细胞膜片钳记录和转录组分析等技术，系统研究了LHX2在E15.5前体细胞和新生神经元阶段对树突发育的差异化调控。

LHX2在前体细胞和神经元阶段缺失导致相似但差异的树突缺陷
通过E15.5子宫电穿孔标记P30神经元发现，前体细胞阶段（Pg）和神经元阶段（Pm）特异性敲除Lhx2均导致树突总长度缩短和分支复杂度降低，但Pg突变体的表型更严重。体外培养实验证实这种作用是细胞自主性的。

脊柱成熟和电生理特性同步受损
突变神经元呈现成熟蘑菇型脊柱比例下降、未成熟薄型脊柱增加的特征。膜片钳记录显示两类突变神经元放电频率显著增高，Pg突变体还表现出输入阻抗增加等独特电生理变化。

神经元亚型特征保持完整
尽管树突形态异常，突变神经元仍正确表达上层标志物POU3F2，胼胝体投射正常，转录组分析显示深层/上层标志基因未发生显著改变，证实LHX2特异性调控形态发生而非命运决定。

基底前体细胞特异性机制
单细胞测序显示Lhx2在放射状胶质细胞和基底前体细胞均有表达，而Neurog2仅富集于Tbr2⁺基底前体细胞。通过Eomes-Cre特异性敲除基底前体细胞的Lhx2，可完全重现Pg突变表型。

Neurog2异常表达是关键效应机制
RNA-seq发现Pg突变神经元中Neurog2表达异常升高535倍。在Pg突变体中敲低Neurog2可完全挽救顶端树突缺陷，部分改善基底树突形态，证实Neurog2是LHX2在前体细胞阶段的关键下游效应因子。

Wnt通路异常激活的表型模拟
转录组分析发现Pm突变体Wnt通路基因（Wnt5b、Rspo2等）显著上调，β-Catenin核转位增加。通过Dcx-Cre在神经元中特异性激活β-Catenin可完美模拟Pm突变体的树突和脊柱缺陷，揭示Wnt通路是LHX2在神经元阶段的作用靶点。

这项研究首次阐明LHX2通过时空特异性机制调控皮层发育：在前体细胞阶段通过抑制Neurog2表达预设神经元形态发生程序，在神经元阶段通过调控Wnt通路活性动态调整树突发育。这种双阶段调控机制的发现，不仅为理解皮层神经环路的精确组装提供新视角，更对LHX2单倍体不足相关的人类神经发育障碍（如自闭症）的机制解析和治疗策略开发具有重要启示。研究揭示的Neurog2和Wnt通路交叉调控网络，为神经形态发生领域的深入研究奠定了分子框架。