非人灵长类动物模型揭示抗炎外泌体(Exo-srIκB)通过抑制NF-κB信号通路治疗绒毛膜羊膜炎的机制

本研究针对绒毛膜羊膜炎(chorioamnionitis)缺乏有效抗炎疗法的临床难题，通过构建非人灵长类动物(NHP)模型，首次证实工程化外泌体Exo-srIκB通过双重给药途径（静脉+羊膜腔）显著抑制NF-κB信号通路，降低中性粒细胞(BCL2A1+)和巨噬细胞(CD68+)浸润，改善胎儿肺损伤。单细胞转录组(scRNA-seq)分析揭示巨噬细胞-中性粒细胞级联调控机制，为临床转化提供新策略。

　　

绒毛膜羊膜炎是早产和新生儿并发症的主要诱因，当前抗生素治疗无法有效控制炎症反应，而非甾体抗炎药(NSAIDs)因可能引发胎儿肾功能损伤而使用受限。核因子κB(NF-κB)作为核心转录因子，驱动炎症因子释放和免疫细胞浸润，但其抑制剂存在生物利用度低、胎盘穿透性差等问题。针对这一临床困境，韩国生物科学与生物技术研究院的研究团队在《SCIENCE ADVANCES》发表突破性研究，利用工程化外泌体搭载NF-κB超抑制因子(srIκB)，在非人灵长类动物模型中实现炎症精准调控。

研究采用三大关键技术：1) 通过EXPLOR技术构建载药外泌体Exo-srIκB；2) 建立食蟹猴绒毛膜羊膜炎模型（妊娠130天羊膜腔注射LPS）；3) 整合单细胞转录组(scRNA-seq)和批量RNA测序分析蜕膜与绒毛膜蜕膜组织。

【研究结果】

1. 组织病理学评估
   LPS诱导的绒毛膜蜕膜出现4级中性粒细胞浸润（Grade 4），而Exo-srIκB治疗组降至2级。免疫荧光显示Exo-srIκB显著减少BCL2A1⁺中性粒细胞和CD68⁺巨噬细胞浸润。

2. 单细胞转录组图谱
   57,848个蜕膜细胞聚类揭示18种细胞类型。LPS刺激后中性粒细胞和M1样巨噬细胞比例增加2.3倍，Exo-srIκB处理使其回落至基线水平。SCENIC分析显示NFKB1调控子活性在先天免疫细胞中特异性抑制。

3. 细胞互作网络
   CellChat分析发现Exo-srIκB阻断巨噬细胞→中性粒细胞的TNF-TNFRSF1B和IL1B-IL1R2信号轴，信息流降低67%。

4. 胎儿肺保护效应
   LPS组肺泡结构破坏评分达8.2±0.8，而Exo-srIκB组降至3.5±1.1（P<0.01），肺组织IL-6水平同步下降42%。

【结论】
该研究首次在非人灵长类模型中证实：1) Exo-srIκB通过双重给药突破胎盘屏障；2) 单细胞分辨率揭示巨噬细胞是NF-κB抑制的初级靶点，通过TNF/IL-1信号级联调控中性粒细胞活化；3) 胎儿肺保护效应提示其临床转化潜力。研究为开发针对绒毛膜羊膜炎的靶向抗炎疗法提供了全新范式，尤其对解决早产相关的新生儿呼吸系统并发症具有重大意义。