眶额皮层通过调控多巴胺动态促进雌性小鼠异亲抚育行为的习得机制研究

本研究揭示了眶额皮层(OFC)在雌性小鼠异亲抚育行为习得中的关键作用。研究人员通过基因消融、光遗传学抑制和微型内窥镜钙成像技术，发现OFCRbp4神经元通过调控中脑多巴胺(DA)神经元的相位活动，动态促进腹侧纹状体(VS)的DA释放，从而驱动行为获得。该研究首次阐明前额叶皮层通过DA系统调控母性动机的神经机制，为理解高等认知功能对本能行为的调控提供了新视角。论文发表于《SCIENCE ADVANCES》。

　　

哺乳动物的母性行为对后代生存至关重要，但前额叶皮层(PFC)如何调控这一本能行为仍是未解之谜。传统观点认为，下丘脑内侧视前区(MPOA)等亚皮层结构主导母性行为，而PFC作为高级认知中枢，其在母性行为中可能扮演的"决策者"角色长期缺乏直接证据。尤其令人困惑的是，缺乏育儿经验的处女雌鼠为何能通过观察学习获得异亲抚育行为？这一过程是否涉及前额叶对奖赏系统的调控？

为解答这些问题，中国科学院深圳先进技术研究院的科研团队以雌性小鼠为模型，聚焦眶额皮层(OFC)这一在人类母婴互动中高度活跃的脑区。通过整合多种前沿技术，研究者发现OFC^Rbp4神经元（表达视黄醇结合蛋白4的兴奋性投射神经元）通过调控中脑多巴胺(DA)系统动态，促进处女雌鼠对幼崽的抚育行为获得。这项突破性成果发表于《SCIENCE ADVANCES》，为理解高级认知脑区如何塑造本能行为提供了新范式。

研究团队运用了四项关键技术：(1)基于Rbp4-Cre小鼠的基因靶向消融技术；(2)微型内窥镜钙成像系统对OFC神经元进行长期在体监测；(3)光纤光度法记录VTA^DA神经元活动和DA释放动态；(4)光遗传学和化学遗传学神经调控技术。实验使用F1代(C57BL/6J×FVB)处女雌鼠，通过共居饲养或重复幼崽暴露建立异亲抚育行为模型。

【OFC layer 5神经元是高效获得异亲幼崽检索所必需的】
通过taCasp3介导的基因消融发现，双侧OFC^Rbp4神经元消融使50%处女鼠丧失幼崽检索能力。光遗传学抑制实验进一步证实，在幼崽暴露期间抑制OFC^Rbp4神经元会显著延迟行为获得，且抑制效果与GtACR2表达量呈负相关。

【OFC^Rbp4神经元中幼崽检索相关反应的时间动态】
慢性钙成像揭示OFC存在六类功能集群： anticipatory（预期型）、contact（接触型）、strong（强反应型）、longtail（长尾型）、suppressed（抑制型）和nonresponsive（无反应型）。值得注意的是，接触型和强反应型神经元在行为熟练后活动减弱，而预期型神经元保持稳定，提示不同集群参与行为获得的不同阶段。

【OFC^Rbp4神经元对幼崽检索和奖赏反应的显著重叠】
约35%的contact型神经元同时对蔗糖水奖赏产生反应，显著高于随机水平。这种表征重叠支持OFC可能通过通用价值编码机制将幼崽与积极效价关联。

【OFC促进DA神经元在多个时间尺度上的幼崽检索相关活动】
光纤记录显示，OFC抑制会显著降低VTA^DA神经元在检索时的相位活动，这种效应在行为获得早期(AP1阶段)最显著，随着经验积累逐渐减弱，至母鼠阶段完全消失。首次发现VTA^DA神经元存在"适应性"现象——同一session内前五次检索的神经反应显著强于后五次，而OFC抑制可阻断这种动态调整。

【OFC促进多巴胺向腹侧纹状体的释放】
GRAB^DA3m传感器证实VS区DA释放幅度最大且持续时间最长。化学遗传学抑制OFC输出可特异性降低AP1阶段VS的DA释放，再现在体记录中观察到的阶段依赖性调控模式。

这项研究首次阐明OFC通过动态调控DA系统促进母性行为获得的双阶段模型：在行为获得初期，OFC^Rbp4神经元通过增强VTA^DA的相位活动和VS区DA释放，将幼崽刺激转化为动机信号；随着行为熟练，该调控逐渐减弱，可能交由MPOA等本能中枢维持行为表达。这一发现不仅填补了前额叶-边缘系统环路在母性行为中的研究空白，更创新性地提出"皮层可塑性缓冲"假说——高级皮层在行为获得初期提供可塑性支撑，待行为固化后退出主导地位。

研究结果对理解产后抑郁症等母婴联结障碍疾病具有启示意义。OFC与DA系统的功能耦联异常可能导致母性动机缺陷，这为开发靶向前额叶-中脑环路的新型干预策略提供了理论依据。未来研究需进一步解析：(1)OFC→VTA直接投射与间接通路的具体贡献；(2)不同DA神经元亚型在母性行为中的分工；(3)人类OFC类似机制在母婴互动中的作用。这些问题的解答将推动从本能行为到高级社会认知的跨物种理论构建。