新型1,2,3-三唑-缩氨基硫脲杂合体的合成与抗乳腺癌机制研究：多尺度计算与实验验证

为解决乳腺癌治疗中药物毒性高、靶向性不足的问题，研究人员通过多步合成与DFT/B3LYP理论计算，开发出新型1,2,3-三唑-缩氨基硫脲杂合体5。该化合物经NMR/IR/UV表征，证实与雌激素受体α（ESR1）具有-6.48 kcal/mol强结合力，分子动力学模拟显示复合物稳定性优异，为靶向药物设计提供新思路。

　　

研究背景
乳腺癌作为全球发病率最高的恶性肿瘤之一，其治疗始终面临化疗药物毒性大、选择性差的瓶颈。尽管靶向雌激素受体α（Estrogen Receptor Alpha, ESR1）的疗法如他莫昔芬已广泛应用，但耐药性和副作用仍待突破。近年来，杂环化合物因其结构可调性和多重生物活性成为研究热点，其中1,2,3-三唑与缩氨基硫脲（Thiosemicarbazone）的杂合体因可协同调控金属离子稳态和蛋白相互作用，展现出独特抗癌潜力。

研究方法
由沙特阿拉伯Prince Sattam bin Abdulaziz大学团队领衔的研究，通过四步反应合成新型1,2,3-三唑-缩氨基硫脲杂合体5，采用核磁共振（¹H/¹³C NMR）、红外光谱（FT-IR）和紫外光谱（UV-Vis）进行结构验证。理论计算使用密度泛函理论（Density Functional Theory, DFT）B3LYP/6-311++G(d,p)方法，分析电子性质与非共价相互作用（Non-covalent Interactions, NCI）。分子对接针对ESR1靶点，分子动力学模拟时长100 ns，ADMET预测通过SwissADME平台完成。

研究结果

Chemistry
通过氯代、叠氮化、点击化学和缩合四步反应，以82%收率获得目标化合物5，其晶体结构经X射线衍射确认。

Spectroscopic Characterization
实验与理论计算的FT-IR振动峰误差<15 cm^-1，¹H NMR化学位移偏差仅0.3 ppm，证实B3LYP方法可靠性。UV-Vis显示314 nm处的n→π*跃迁与TD-DFT预测吻合。

Electronic Properties
前沿分子轨道（FMO）分析显示能隙（ΔE=3.82 eV）较低，预示高化学反应活性。分子静电势（MEP）图示C=S和N-H为亲核攻击位点。

Molecular Docking
化合物5与ESR1的Glu353/Arg394形成氢键，疏水口袋由Leu387/Phe404构成，结合能（-6.48 kcal/mol）优于临床参考药物。

Molecular Dynamics
100 ns模拟中，复合物均方根偏差（RMSD）稳定在0.2 nm，氢键保留率>75%，证实结合稳定性。

结论与意义
该研究通过实验与多尺度计算相结合，阐明1,2,3-三唑-缩氨基硫脲杂合体5作为ESR1抑制剂的分子机制。其优势在于：① 电子结构分析揭示电荷转移（ICT）特性增强靶标识别；② 拓扑学（ELF/LOL）证实S原子电子离域对结合的关键作用；③ NCI与RDG分析指认C-H…π相互作用稳定药效团构象。研究成果发表于《Computational Biology and Chemistry》，为开发低毒性乳腺癌靶向药物提供先导化合物设计范式。