镁微球增强经动脉化疗栓塞治疗肝细胞癌：从动物模型到临床研究的突破

为解决肝细胞癌(HCC)患者经动脉化疗栓塞(TACE)疗效受限的问题，浙江大学团队创新性地开发了镁微球(Mg MSs)作为栓塞剂，通过持续释放H2和中和酸性肿瘤微环境(TME)，显著提升CD8+ T细胞活性。动物实验显示其客观缓解率(ORR)达93.3%，15例临床患者中11例实现完全缓解(CR)。该研究为改善HCC免疫抑制性TME提供了新策略，发表于《SCIENCE ADVANCES》。

　　

肝细胞癌(HCC)是全球癌症相关死亡的第三大原因，多数患者确诊时已失去手术机会。经动脉化疗栓塞(TACE)作为不可切除HCC的标准疗法，却面临肿瘤微环境(TME)酸化加剧、免疫抑制等挑战。传统栓塞剂如碘油(lipiodol)或载药微球(D-TACE)的客观缓解率(ORR)仅30-60%，亟需创新解决方案。

浙江大学团队在《SCIENCE ADVANCES》发表的研究中，开发了直径约70 μm的镁微球(Mg MSs)。这种金属栓塞剂在碘油中分散后，通过介入手术精准递送至肿瘤血管，持续产生H₂气体和氢氧化镁[Mg(OH)₂]，实现三重机制：中和酸性TME、清除活性氧(ROS)、恢复耗竭性CD8⁺ T细胞功能。

关键技术包括：1）气体雾化法制备尺寸可控的Mg MSs；2）兔耳动脉栓塞模型评估栓塞性能；3）VX2原位肝癌模型模拟临床TACE；4）15例HCC患者的单臂临床试验（注册号ChiCTR2200064999）；5）流式细胞术分析T细胞亚群变化。

研究结果
Mg MSs的制备与表征
通过700°C熔融镁锭气体雾化获得粒径均一的微球，X射线衍射(XRD)证实其金属镁纯度>99%。在pH 6.4缓冲液中，Mg MSs可持续释放H₂达28天，并将pH从6.4提升至7.59（ΔpH≈0.9）。

TME调控与肿瘤抑制
H22荷瘤小鼠瘤内注射Lip-Mg后，超声显示持续5天的H₂气泡信号。流式检测显示PD-1⁺CD8⁺ T细胞比例下降40%，而分泌IFN-γ的CD8⁺ T细胞增加2倍。RNA-seq揭示T细胞受体(TCR)信号通路显著激活。

介入栓塞治疗
兔VX2肝癌模型中，Lip-Mg栓塞组的肿瘤体积较传统TACE缩小67%。临床研究显示，11/15患者达到CR，包括4例既往TACE失败病例。值得注意的是，无完整包膜的HCC患者也获得CR，突破传统TACE局限。

这项研究开创性地将可降解金属材料应用于介入栓塞治疗。Mg MSs不仅提升栓塞效果，更通过免疫调节使"冷肿瘤"转化为"热肿瘤"。临床93.3%的ORR远超现有疗法，为联合免疫检查点抑制剂(如抗CTLA-4)治疗晚期HCC奠定基础。未来需扩大样本验证其在BCLC C期患者中的疗效，但其现有数据已展现变革HCC治疗格局的潜力。