综述：靶向肿瘤相关炎症中的O-GlcNAc糖基化修饰：从分子机制到癌症治疗

（编辑推荐）本综述系统阐述了O-连接N-乙酰葡糖胺化（O-GlcNAcylation）通过调控炎症信号通路（如NF-κB）、肿瘤微环境（TME）中免疫细胞（如TAMs）功能及代谢重编程促进肿瘤进展的机制，为开发靶向O-GlcNAc循环（OGT/OGA）的癌症治疗策略提供理论依据。

　　

O-GlcNAcylation：一种特殊的糖基化修饰
O-连接N-乙酰葡糖胺化（O-GlcNAcylation）是区别于传统糖基化的可逆蛋白质翻译后修饰（PTM），动态调控3000余种核质蛋白的功能。其通过己糖胺生物合成途径（HBP）利用葡萄糖代谢产物UDP-GlcNAc作为底物，由O-乙酰葡糖胺转移酶（OGT）和O-乙酰葡糖胺酶（OGA）双向调控。这种"营养感受器"机制在肿瘤中异常活跃，驱动癌细胞的增殖与转移。

肿瘤微环境中的炎症风暴
慢性炎症与癌症发生存在"双刃剑"关系。损伤相关分子模式（DAMPs）激活模式识别受体（PRRs）后，促炎因子（如IL-6、TNF-α）在肿瘤微环境（TME）中形成正反馈循环。值得注意的是，癌细胞通过瓦氏效应（Warburg effect）产生大量乳酸，不仅促进M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）极化，还通过HIF-1_α稳定化加速血管新生。

O-GlcNAcylation与炎症信号通路的串扰
关键发现显示，O-GlcNAcylation通过多重机制调控NF-κB通路：

1. 直接修饰IKKβ的Ser⁷³³位点增强其激酶活性
2. 稳定IκBα的O-GlcNAc修饰延缓其降解
3. 促进p65/p50二聚体核转位
   此外，该修饰还通过STAT3和MAPK通路协调炎症-肿瘤转化，形成"代谢-表观遗传-免疫"调控网络。

TME中炎症相关细胞的糖基化调控
• 巨噬细胞：OGT敲除使TAMs向促炎M1型转化
• T细胞：O-GlcNAcylation抑制T_reg细胞Foxp3的转录活性
• 中性粒细胞：通过GLUT1上调增强NETosis过程
单细胞测序证实，肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的O-GlcNAc水平与PD-1表达呈正相关，提示其参与免疫检查点调控。

靶向OGT：癌症治疗新策略
临床前研究表明：

• OGT抑制剂ST045849可抑制三阴性乳腺癌肺转移
• 靶向OGT的siRNA纳米颗粒增强PD-1抗体疗效
• 血清O-GlcNAc水平与结直肠癌分期呈正相关（AUC=0.82）
  但需注意全身性OGT抑制可能导致神经毒性，未来需开发肿瘤特异性递送系统。

展望与挑战
尽管O-GlcNAcylation在肿瘤炎症中的机制研究取得进展，仍存在时空动态解析不足、动物模型转化差距等问题。结合空间转录组和O-GlcNAc蛋白质组学的多组学分析，将为精准治疗提供新靶点。值得注意的是，靶向该通路的药物需与现有疗法（如免疫检查点抑制剂）进行合理联用设计。