综述：双靶点CAR-T细胞疗法：提高血液恶性肿瘤治疗效果的新策略

（编辑推荐）本综述系统阐述了双靶点嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在血液恶性肿瘤治疗中的突破性进展，通过识别双抗原（如CD19/CD22）及逻辑门设计（AND/OR/NOT gate）有效克服单靶点治疗的抗原逃逸、脱靶毒性等局限，为复发/难治性B细胞白血病（R/R B-ALL）等疾病提供更精准的治疗策略。

　　

双靶点CAR-T细胞疗法：血液恶性肿瘤治疗的革新之路

Abstract
嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法是肿瘤免疫治疗的重大突破，尤其在血液恶性肿瘤领域展现出显著疗效。然而，单靶点CAR-T疗法面临抗原逃逸、脱靶毒性和肿瘤异质性等挑战。双靶点CAR-T疗法通过同时靶向两个肿瘤抗原（如CD19/CD22），拓宽了抗原识别谱，显著降低抗原逃逸风险。逻辑门控制设计（如AND-gate）进一步提高了治疗精准度。本文综述了序贯CAR-T、双信号CAR、串联CAR、AND-gate CAR和抑制性CAR等多种双靶点CAR-T类型，探讨其在血液恶性肿瘤中的应用及疗效。

Introduction
2017年，靶向CD19的第二代CAR-T疗法（如Kymriah^?）获FDA批准用于复发/难治性急性B淋巴细胞白血病（R/R B-ALL）和弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。但单靶点治疗的局限性促使双靶点策略兴起。例如，CD19/CD37双靶点CAR-T在抗原缺失的B细胞肿瘤模型中显示出强效抗肿瘤活性，而CD19/CD22双靶点疗法使ALL患者的完全缓解率（CR）提升至82.1%。

Advantages of dual-target CAR-T cell therapies
临床研究表明，双靶点CAR-T的CR率显著高于单靶点（82.1% vs 65.3%），且能延缓复发。其核心优势包括：

1. 抗原逃逸防控：双抗原识别使肿瘤细胞需同时丢失两个抗原才可逃逸；
2. 逻辑门精准调控：AND-gate设计仅当双抗原共存时激活T细胞，避免脱靶毒性；
3. 协同增效：CD19/CD22双靶点可激活更强烈的T细胞增殖信号。

Logic gate classification
双靶点CAR-T的逻辑门设计分为四类：

• OR gate：任一抗原即可激活，适用于抗原异质性肿瘤；
• AND gate：需双抗原共表达，安全性更高；
• NOT gate：通过抑制性CAR减少对正常组织的损伤；
• IF-BETTER gate：动态优化抗原选择策略。

Challenges and coping strategies
当前挑战包括：

1. 抗原逃逸变异：肿瘤可能通过表位掩蔽或抗原丢失逃逸；
2. 细胞因子风暴：双靶点可能增强免疫反应强度；
3. 制备复杂性：载体设计难度增加。对策包括开发新型基因编辑技术（如CRISPR-Cas9）和优化体外扩增工艺。

Prospect and summary
双靶点CAR-T疗法代表未来方向，但需解决成本、标准化和长期安全性问题。随着CD19/CD20/CD22等多靶点组合的探索，该技术有望进一步改写血液肿瘤治疗格局。

作者简介
Shenyu Wang，医学博士，主攻白血病、淋巴瘤的精准诊疗与新型靶点转化研究。