综述：CD8+T细胞耗竭：治疗自身免疫性疾病的潜在策略

这篇综述聚焦CD8+T细胞耗竭（CD8+Tex）在自身免疫性疾病中的治疗潜力，提出通过诱导Tex的抑制性受体上调、代谢重编程等机制，选择性削弱致病性T细胞功能，而非传统疗法的广泛免疫抑制。文章系统比较了Tex与失能、衰老的差异，并探讨了免疫检查点激动剂、TCR过度激活等靶向策略的转化前景。

　　

CD8⁺T细胞耗竭：从机制到治疗转化

T细胞耗竭
CD8⁺T细胞耗竭（CD8⁺Tex）最初在慢性病毒感染模型中发现，表现为效应功能渐进性丧失和PD-1、TIM-3等抑制性受体持续高表达。与失能或衰老不同，Tex具有可诱导性和可逆性，其核心驱动因素包括：表观遗传重塑（如TOX转录因子调控）、线粒体功能障碍导致的代谢转向糖酵解，以及IL-10等抑制性细胞因子的微环境作用。值得注意的是，Tex在肿瘤中削弱抗肿瘤免疫，但在自身免疫背景下却能通过降低自身反应性发挥保护作用。

自身免疫疾病治疗新视角
传统免疫抑制剂如糖皮质激素缺乏靶向性，而诱导Tex可特异性抑制致病性CD8⁺T细胞。临床观察显示，Tex比例与1型糖尿病(T1D)等疾病预后正相关。机制上，Tex通过减少颗粒酶B分泌和IFN-γ产生，减轻对自身抗原的攻击。这一策略的关键优势在于保留正常免疫监视功能，避免广谱免疫抑制导致的感染风险。

治疗靶点与挑战
当前研究聚焦四大干预方向：

1. 免疫检查点激动剂：如PD-L1融合蛋白选择性激活Tex通路；
2. TCR信号过载：通过持续抗原刺激诱导克隆耗竭；
3. 代谢干预：抑制OXPHOS促进糖酵解依赖的耗竭表型；
4. 机械应力调控：基质刚度通过YAP/TAZ通路增强Tex特征。

未来展望
需解决特异性靶向致病性T细胞、干预时机（需早于自身抗原激活阶段）及递送技术等挑战。整合单细胞测序和空间组学将有助于解析Tex异质性，而工程化调节性T细胞(Treg)的联合应用可能增强疗效。这一领域的发展有望推动自身免疫治疗从症状控制向病因干预的范式转变。