综述：神经系统自身免疫性疾病中自身抗体的致病机制

这篇综述系统阐述了自身抗体在神经系统自身免疫性疾病中的致病机制，提出基于致病等级的分类框架，重点探讨了Fc依赖的效应功能（如补体激活、ADCC）和Fab介导的抗原调控（如受体内化、蛋白互作破坏），为理解抗NMDAR、AQP4等靶点抗体提供了分子范式。

　　

神经系统自身免疫性疾病中自身抗体的致病机制

引言
自身抗体作为靶向自身抗原的免疫球蛋白，在神经系统疾病中的作用日益凸显。从1973年发现抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体与重症肌无力（MG）的关联，到2004年抗水通道蛋白4（AQP4）和2007年抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）抗体的发现，这些突破性进展揭示了自身抗体通过多种机制干扰神经功能。

致病机制分类
自身抗体的致病机制可分为两大类：

1. Fc依赖的效应功能

   • 补体系统激活：如抗AQP4抗体通过结合正交阵列颗粒（OAPs）增强C1q募集，形成膜攻击复合物导致星形胶质细胞溶解。
   • 抗体依赖性细胞毒性（ADCC）：自然杀伤（NK）细胞通过FcγRIII介导抗AQP4抗体包被的靶细胞杀伤。
   • 抗体依赖性细胞吞噬（ADCP）：抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）抗体促进小胶质细胞吞噬髓鞘。

2. Fab介导的抗原功能失调

   • 受体交联与内化：抗NMDAR抗体通过结合GluN1亚基N端结构域，诱导受体簇集和内化，减少突触外NMDAR密度。
   • 蛋白互作破坏：抗富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1（LGI1）IgG4抗体阻断其与ADAM22/23的结合，导致突触AMPA受体（AMPAR）减少。
   • 受体拮抗作用：抗γ-氨基丁酸A型受体（GABA_AR）抗体通过竞争性或变构抑制干扰抑制性神经传递。

IgG亚型特异性
IgG1（如抗NMDAR、AQP4抗体）主要依赖Fc效应功能，而IgG4（如抗LGI1、CASPR2抗体）通过Fab-arm交换形成单价双特异性抗体，以非炎症机制（如阻断蛋白互作）致病。

新兴机制与分类框架

• 协同效应：如系统性硬化症中抗AT1R和ETAR抗体协同增强血管收缩。
• 细胞穿透效应：部分抗核抗体通过ENT2转运体或脂筏依赖途径进入胞内激活模式识别受体（PRRs）。
• 致病等级分类：提出从“致病性”到“非致病性”的五级分类，强调未来需通过“脑抗体组学”大规模分析抗体谱的协同网络。

展望
随着单克隆抗体和冷冻电镜技术的应用，未来研究将揭示更多抗体的原子级作用机制，并为卒中、神经退行性疾病等领域的自身抗体角色提供新见解。