综述：癌症相关成纤维细胞在原发性和转移性肿瘤中对耐药性的多层面贡献

这篇综述系统阐述了癌症相关成纤维细胞（CAFs）通过异质性、分泌组、自噬和衰老等机制介导肿瘤耐药性的最新进展，涵盖原发灶与转移灶（如淋巴结、脑、肺等）中CAFs对免疫抑制、干细胞特性、代谢重编程等关键通路的调控，并展望了靶向CAFs（如FAP抑制剂）的临床试验前景。

　　

癌症相关成纤维细胞（CAFs）作为肿瘤微环境（TME）的核心调控者，近年来被证实是多种治疗耐药的关键介质。从历史脉络看，CAFs研究已从单纯的基质细胞认知发展到揭示其空间异质性、多细胞起源（如正常组织细胞转化或髓系细胞转分化）及动态可塑性。

异质性CAFs：耐药性的“设计师”
CAFs通过不同刺激源（如TGF-β、IL-6）分化为功能迥异的亚群，例如促纤维化的myCAF和促炎症的iCAF。单细胞测序显示，这些亚群在原发灶与转移灶中呈现显著差异分布，直接影响了化疗药物外排泵（如ABCB1）的表达和靶向治疗应答。

分泌组、自噬与衰老：耐药“桥梁”
CAFs通过外泌体（如携带DACT3-AS1的非编码RNA）传递耐药信号，同时其衰老相关分泌表型（SASP）可激活肿瘤细胞PI3K/AKT通路。值得注意的是，CAF自噬通过提供代谢底物（如乳酸）支持肿瘤细胞在营养匮乏条件下的存活。

原发肿瘤中的耐药机制
在免疫逃逸方面，CAFs分泌CXCL12和TGF-β₁，导致CD8⁺ T细胞耗竭并上调PD-L1/CTLA-4表达。此外，CAFs驱动的ECM硬化（如胶原交联）形成物理屏障，阻碍药物渗透。代谢层面，CAFs通过谷氨酰胺分解为肿瘤细胞提供能量，促进奥沙利铂耐药。

转移灶的耐药特色
转移性CAFs在特定器官（如骨转移中的成骨样CAFs）表现出更强的促耐药特性。例如，脑转移灶中CAFs通过血脑屏障重塑保护肿瘤细胞免受靶向药物攻击，而肝转移灶内CAFs则通过HGF/c-MET轴诱导索拉非尼耐药。

临床转化前景
当前靶向策略聚焦于FAP⁺ CAFs清除或功能调控（如IL-6受体拮抗剂），但需警惕CAFs双刃剑效应——某些亚群（如QuiesCAFs）可能抑制耐药。未来需结合空间转录组和类器官模型，解析CAFs亚群时空动态，为精准干预提供依据。