综述：功能可激活探针在肿瘤手术中的最新进展：照亮精准医疗还是阻碍临床转化？

这篇综述系统探讨了荧光引导手术（FGS）中可激活探针（activatable probes）的研发进展，聚焦其通过酶活性、酸性pH、缺氧等肿瘤微环境（TME）生物标志物实现精准激活的特性。文章对比了“常亮型”（Always-on）与可激活探针的优劣，强调后者在提升肿瘤-正常组织信号比（TNR）和减少背景噪声方面的突破，同时指出临床转化面临的稳定性与安全性挑战。推荐关注其提出的多学科协作策略，为分子影像与外科实践的融合提供新思路。

　　

设计策略
荧光探针分为“常亮型”（Always-on）和可激活型两类。前者如吲哚菁绿（ICG）和5-氨基乙酰丙酸（5-ALA），依赖增强渗透滞留（EPR）效应在肿瘤中富集，但存在背景荧光干扰。可激活探针则通过肿瘤特异性触发因素（如蛋白酶、pH_6.5或氧化还原失衡）实现信号“按需释放”，显著提升成像信噪比。

“常亮型”荧光探针的局限
临床应用的OTL-38（靶向叶酸受体）虽已获批，但被动靶向导致的非特异性结合仍是痛点。例如，ICG在肝胆手术中易因胆汁排泄产生假阳性信号，而甲基蓝（methylene blue）的扩散性限制了其在微小病灶检测中的应用。

非靶向可激活探针的智能响应
基于TME特征的探针设计成为热点：

• 酶触发型：如MMP-2/9切割的淬灭荧光团，激活后信号增强20倍；
• pH敏感型：利用肿瘤酸性环境（pH_6.5-6.8）激活的探针，如pHLow插入肽（pHLIP）偶联染料；
• 缺氧响应型：硝基还原酶（NTR）触发探针在低氧区域特异性发光，适用于胶质瘤等乏氧肿瘤。

靶向-可激活协同策略
整合靶向配体（如叶酸、整合素α_vβ₃或PSMA）与刺激响应单元，实现“双重锁定”。例如，叶酸受体靶向的探针经半胱天冬酶（caspase-3）激活后，TNR提升至8.3，远高于传统探针的2.1。

挑战与展望
尽管临床前研究显示优异性能，仅约30种探针进入临床评估。探针代谢动力学、批次间差异及术中快速成像标准化是转化瓶颈。未来需通过理性设计（如AI预测激活阈值）和跨学科合作（材料学-外科学-影像学）推动技术落地，最终实现从“实验室荧光”到“手术室导航”的跨越。