基于开源OSP平台的生理生物药剂学建模新框架开发及其在Vericiguat体内药代动力学研究中的应用

本研究针对口服药物开发中生物利用度预测的挑战，创新性地构建了开源生理生物药剂学模型(PBBM)工作流。研究人员通过整合溶解度、溶出度和系统药代动力学(PBPK)数据，在开放系统药理学(OSP)套件中开发了包含动态胃肠参数和新型溶出模型的计算框架，并成功应用于BCS 2类药物Vericiguat的临床数据预测。该研究为虚拟生物等效性评估和制剂桥接提供了可靠工具，推动了动物实验替代方法的发展。

　　

在药物研发领域，口服给药因其便利性和经济性成为首选途径，但复杂的胃肠环境使得药物吸收预测充满挑战。特别是对于溶解度差的候选药物，其生物利用度常因胃肠pH值、胆盐浓度和流体动力学等因素的个体差异而波动。传统动物实验不仅耗费资源，且与人体相关性差，这促使研究者寻求更可靠的预测方法。

针对这一需求，研究人员开发了创新的开源生理生物药剂学模型(PBBM)工作流。该研究通过整合三种开源工具，在开放系统药理学(OSP)框架下构建了全新的建模流程。研究团队首先利用R-Shiny溶解度工具箱分析Vericiguat的体外溶解度特性，随后通过MoBi?溶出模型模拟制剂行为，最终将这些参数整合到更新后的PK-Sim? PBPK平台中。

关键技术方法包括：1)基于文献的系统性胃肠参数收集与优化；2)新型溶出方程开发，分别模拟未结合和表面活性剂结合API的扩散传输；3)动态胃肠pH和胆盐浓度建模；4)采用产品-粒径分布(P-PSD)替代传统Weibull函数描述制剂溶出。

研究结果显示：

1. 胃肠参数调整
   通过大规模文献分析更新了胃肠pH值和胆盐浓度数据，建立了动态模型。胃pH在进食后变化通过指数衰减函数描述，而十二指肠/空肠pH变化则采用二次多项式拟合。

2. 溶解度与溶出建模
   开发的新溶出方程明确区分了未结合和胆盐结合药物的扩散过程，并引入流体动力学影响因素。通过P-PSD方法成功将体外溶出数据转化为体内预测参数。

3. Vericiguat应用验证
   模型准确预测了0.5-15mg剂量范围内Vericiguat在禁食状态下的药代动力学，平均折叠误差(AFE)显示良好预测性能(C_max:1.00，AUC:0.88)。对质子泵抑制剂(PPI)影响的预测与临床观察一致(C_max降低47% vs 观察值49%)。

4. 进食影响研究
   模型成功捕捉了高脂饮食导致的吸收延迟(t_max预测AFE:1.17)，但略微低估了C_max增幅(预测38% vs 观察值41%)。

5. 敏感性分析
   揭示固有溶解度是最关键参数，±1对数单位变化可导致C_max波动56-85%；而胆盐分配系数在禁食状态下影响显著(8-16%)，但在进食状态下影响可忽略。

这项研究的意义在于建立了首个完整的开源PBBM工作流，为生物药剂学评估提供了透明、可重复的计算框架。其创新性体现在：1)动态胃肠参数系统；2)双路径溶出模型；3)基于流体动力学的扩散层厚度计算。虽然模型在预测进食状态C_max和个体变异方面仍有改进空间，但已展现出在虚拟生物等效性评估、制剂桥接和剂量选择中的应用潜力。该工作流将通过OSP GitHub平台开源，有望推动更符合伦理和可持续的药物开发实践。

研究同时指出未来改进方向：1)建立胃肠参数间的相关性；2)开发更精确的胆盐动态模型；3)整合计算流体力学(CFD)数据优化流体动力学预测。这些发展将进一步提升PBBM在复杂场景(如特殊制剂或病理状态)中的预测能力。