多西环素通过抑制黏着斑(FA)通路减轻角膜纤维化的机制研究及临床意义

角膜碱烧伤后纤维化是致盲的重要病因，目前临床缺乏有效干预手段。广西科研团队通过体内外实验证实，经典基质金属蛋白酶抑制剂多西环素可通过调控黏着斑(FA)信号通路，显著抑制Fibronectin/Collagen III表达，改善角膜透明度。该研究为角膜碱烧伤治疗提供了新靶点，发表于《Experimental Eye Research》。

　　

眼睛作为心灵的窗户，角膜则是这扇窗户上最脆弱的玻璃。当强碱物质意外溅入眼睛时，会在短短几分钟内引发灾难性后果——角膜碱烧伤。这种眼科急症不仅造成剧烈疼痛，更会导致角膜持续溃烂、穿孔，最终形成永久性混浊。据统计，全球约420万人因角膜混浊失明，其中9%的病例源于碱烧伤。更棘手的是，传统治疗方法如羊膜移植、干细胞移植等，往往难以控制创伤后过度活跃的纤维化进程，患者视力恢复效果有限。

面对这一临床困境，广西科研团队将目光投向了已有50年临床应用历史的"老药"多西环素。这种四环素类抗生素除抗菌作用外，还被发现具有抑制基质金属蛋白酶(MMP)和抗炎的特性，在玫瑰痤疮等眼表疾病中展现疗效。但令人困惑的是，其改善角膜透明度的具体分子机制始终未被阐明。与此同时，科学家们注意到黏着斑(Focal Adhesion, FA)通路——这个连接细胞与细胞外基质(ECM)的"信号中转站"，在肝纤维化、皮肤瘢痕等疾病中异常活跃，却从未在角膜纤维化领域被深入探索。

为解开这些谜团，研究人员设计了一系列精巧实验。他们首先从Sciencell公司获取原代角膜成纤维细胞，通过转化生长因子-β1(TGF-β1)刺激模拟纤维化环境，再分别加入10、20、40 μg/mL多xycycline干预。Western blot和PCR结果显示，药物呈剂量依赖性抑制纤维化标志物Fibronectin和Collagen III的表达，CCK8实验证实该浓度范围不影响细胞活性。在三维胶原凝胶收缩实验中，多西环素处理组收缩率显著降低42%。

深入机制研究发现，多西环素能特异性下调FA通路关键蛋白FAK、Src和ERK的磷酸化水平。通过siRNA沉默FAK基因后，药物对Fibronectin的抑制作用被明显削弱，证实FA通路是其关键靶点。动物实验进一步显示，碱烧伤小鼠使用0.3%多西环素滴眼液治疗后，角膜混浊度评分降低67%，上皮缺损愈合时间缩短3.2天，免疫组化显示α-SMA阳性细胞减少81%。转录组测序揭示药物处理组有213个差异表达基因富集于ECM受体相互作用通路。

这项发表于《Experimental Eye Research》的研究首次系统阐明：多西环素通过"FAK-Src-ERK"信号轴调控角膜成纤维细胞活化，抑制其向肌成纤维细胞转化，从而减少ECM异常沉积。该发现不仅为理解角膜纤维化机制提供了新视角，更将临床常用药物"老药新用"的设想变为现实。相比传统手术方案，这种药物治疗策略具有成本低、易推广的优势，尤其适合医疗资源匮乏地区。

研究团队特别指出，多西环素在10-40 μg/mL浓度范围内展现的良好安全性，为其临床转化奠定基础。未来可进一步探索其与现有疗法（如皮质类固醇）的协同效应，或开发缓释剂型以延长药物作用时间。该成果由广西科技计划项目资助，作者声明无利益冲突，数据可根据需求提供。