新型过氧化物酶模拟物DhHP-6通过NRF2/KEAP1/HO-1通路调控线粒体稳态改善代谢性白内障的机制研究

针对代谢性白内障缺乏有效药物治疗的难题，研究人员开展新型过氧化物酶模拟物DhHP-6的作用机制研究。通过建立半乳糖诱导的体内外模型，发现DhHP-6通过激活NRF2/KEAP1/HO-1通路增强抗氧化防御、恢复ATP水平并抑制凋亡信号，首次揭示其通过双重调控氧化应激和线粒体动力学发挥治疗作用，为开发多靶点抗白内障药物提供新策略。

　　

在全球致盲疾病中，白内障始终高居榜首，其中由糖尿病、半乳糖血症等代谢异常引发的代谢性白内障发展尤为迅猛。令人担忧的是，糖尿病患者发生白内障的风险是普通人群的2-5倍。目前手术虽是唯一有效治疗手段，但术后并发症如后囊混浊、角膜水肿等风险不容忽视。更棘手的是，晶状体作为无血管组织，极易受到氧化损伤——高糖环境下，多元醇通路激活、晚期糖基化终产物（AGEs）堆积等机制导致活性氧（ROS）爆发，引发蛋白质聚集、脂质过氧化，最终使透明晶状体变得浑浊。面对这一临床困境，科学家们将目光投向了核因子E2相关因子2（NRF2）这一"抗氧化总开关"，但现有NRF2激活剂多局限于单一靶点，难以同时解决氧化应激和线粒体功能障碍两大核心问题。

吉林某研究团队在《Free Radical Biology and Medicine》发表的研究，首次系统阐明了新型过氧化物酶模拟物DhHP-6的多维保护机制。研究人员采用半乳糖诱导的大鼠模型和SRA01/04人晶状体上皮细胞系，通过分子生物学、细胞成像等技术，发现这种源自微过氧化物酶11（MP-11）的合成化合物，不仅能保留天然酶93%的催化活性，更展现出惊人的稳定性与水溶性。

DhHP-6减轻大鼠代谢性白内障进展
半乳糖模型组晶状体呈现典型的乳白色混浊，而DhHP-6高剂量组混浊度显著降低，效果优于临床对照药苄达赖氨酸。分子检测显示，DhHP-6使抗氧化酶SOD、GSH-Px活性提升2-3倍，同时将促凋亡蛋白BAX表达量压低至正常水平。

NRF2/KEAP1/HO-1通路激活机制
免疫荧光显示DhHP-6促使NRF2向核内聚集，Western blot证实其使KEAP1表达下降40%，同时上调血红素加氧酶1（HO-1）和醌氧化还原酶1（NQO1）。关键发现是：DhHP-6通过此通路将线粒体膜电位恢复至正常水平的85%，显著抑制了半胱天冬酶-3（Caspase-3）的活化。

线粒体动态平衡调控
透射电镜观察到DhHP-6处理组线粒体嵴结构完整，而模型组出现明显空泡化。机制上，DhHP-6通过抑制动力相关蛋白1（DRP1）的过度活化，使线粒体分裂减少60%，同时促进线粒体融合蛋白OPA1表达上调。

这项研究突破性地揭示了DhHP-6的双重作用机制：既通过经典NRF2通路增强细胞抗氧化防御，又创新性地调控线粒体动力学维持能量稳态。相比单靶点药物，这种"一箭双雕"的作用模式为代谢性白内障提供了更全面的治疗策略。特别值得注意的是，DhHP-6已在小鼠阿尔茨海默病模型、脑缺血再灌注模型中展现跨疾病治疗潜力，其良好的成药性为临床转化奠定基础。正如通讯作者Hui Zhang强调的，这项发现不仅为白内障治疗开辟新途径，更为其他氧化应激相关疾病提供了范式参考。