NLRP3/Caspase-1/GSDMD信号轴介导的细胞焦亡在阿萨希毛孢子菌种内变异致病性中的调控作用

本研究针对阿萨希毛孢子菌（T. asahii）种内变异过程中致病性变化的机制，揭示了NLRP3/Caspase-1/GSDMD信号轴介导的细胞焦亡在调控真菌毒力中的关键作用。通过构建体外巨噬细胞共培养模型和免疫抑制小鼠感染模型，研究人员发现低毒力变异株Evo 1403.3诱导的焦亡水平显著低于原始株Ori 2.2174，且焦亡程度与菌株致病性呈正相关。该研究为理解真菌微进化与宿主免疫互作提供了新视角，发表于《Fungal Genetics and Biology》。

　　

在免疫缺陷患者中，阿萨希毛孢子菌（Trichosporon asahii）引起的深部感染死亡率高达80%，而该菌株能在宿主体内通过微进化产生种内变异，导致慢性感染和耐药性。尽管已知巨噬细胞焦亡（pyroptosis）是真菌感染的重要防御机制，但NLRP3炎症小体介导的焦亡如何影响真菌种内变异的致病性仍属未知。解放军总医院第七医学中心的研究团队从同一患者相隔15年分离出原始株Ori 2.2174和变异株Evo 1403.3，通过系列实验揭示了这一关键科学问题。

研究采用LDH释放实验、流式细胞术检测焦亡率、ELISA分析炎症因子（IL-1β、IL-18），结合免疫印迹验证NLRP3/Caspase-1/GSDMD通路蛋白表达。动物实验使用免疫抑制ICR小鼠模型，通过生存分析、组织真菌负荷和病理学评估致病性差异。

T. asahii菌株在巨噬细胞损伤和Caspase-1介导的焦亡中存在种内变异差异
原始株Ori 2.2174感染导致巨噬细胞裂解率（42.7% vs 18.3%）和焦亡水平（34.5% vs 12.1%）显著高于变异株Evo 1403.3，且伴随更高水平的IL-1β（1,852 pg/mL vs 673 pg/mL）和IL-18分泌。免疫印迹显示两菌株均激活NLRP3炎症小体，但Ori 2.2174诱导更强的Caspase-1切割和GSDMD-N片段生成。

动物模型验证致病性差异
小鼠感染实验显示，Evo 1403.3组生存率（80%）显著高于Ori 2.2174组（30%），肝脏和肾脏的真菌载量降低2-3个数量级，组织病理学显示更小的坏死病灶面积。

讨论与结论
该研究首次证实NLRP3/Caspase-1/GSDMD信号轴介导的焦亡程度与T. asahii致病性呈正相关。变异株Evo 1403.3通过减弱焦亡反应实现免疫逃逸，这种"低毒力适应"可能是其长期潜伏的机制。研究为理解真菌微进化与宿主免疫博弈提供了分子基础，对开发靶向焦亡通路的抗真菌策略具有重要启示。论文发表于《Fungal Genetics and Biology》，通讯作者为Rongya Yang（杨蓉娅）。