"Geneva同源重组缺陷检测预测卵巢癌患者奥拉帕尼联合贝伐珠单抗维持治疗的生存获益"

这篇研究通过PAOLA-1/ENGOT-ov25 III期临床试验（N=468）证实，Geneva HRD（同源重组缺陷）检测能有效预测高分级卵巢癌（HGOC）患者接受奥拉帕尼（olaparib）+贝伐珠单抗（bevacizumab）维持治疗的PFS（HR 0.41）和OS（HR 0.56）获益，同时揭示HRD阴性亚组可能存在的生存风险（OS HR 1.6）。其创新的nLST（归一化大规模状态转换）评分系统较Myriad MyChoice检测更具敏感性，为PARPi（多聚ADP核糖聚合酶抑制剂）精准治疗提供新工具。

　　

Abstract
前沿维持治疗中PARP抑制剂（PARPi）的应用显著改变了高级别卵巢癌的治疗格局。Geneva HRD检测通过量化nLST（归一化大规模状态转换）评分，在PAOLA-1试验中展现出超越传统Myriad MyChoice检测的预测价值。

Purpose
研究旨在验证Geneva HRD检测对奥拉帕尼+贝伐珠单抗维持治疗患者长期生存（OS）的预测能力，此前仅证实其对无进展生存期（PFS）的预测作用。

Methods
基于PAOLA-1试验5年随访数据，对468例患者肿瘤样本进行Geneva HRD检测。该检测采用OncoScan平台分析FFPE样本，仅依赖nLST评分（阈值≥15为阳性），不整合BRCA突变状态。统计采用R语言Cox比例风险模型。

Results

• PFS预测：HRD阳性患者获益显著（HR 0.41），BRCA野生型HRD阳性亚组同样获益（HR 0.54）。
• OS预测：HRD阳性组显示生存优势（HR 0.56），而阴性组出现潜在危害（HR 1.6）。
• nLST分层价值：中间评分组（15≤nLST<20）虽获治疗应答（PFS HR 0.42），但预后劣于高分组（5年OS率23% vs 57%）。
• 方法学比较：Geneva检测阳性率更高（38% vs Myriad 29%），且对中间评分样本的鉴别更敏感。

Discussion
研究提出三大核心发现：

1. 临床价值：Geneva检测可避免HRD阴性患者接受潜在有害治疗，其nLST评分系统被ESMO指南推荐。
2. 生物学启示：中间评分组的"早期复发但治疗敏感"特征提示肿瘤异质性可能影响PARPi耐药演化。
3. 警示信号：HRD阴性组的OS风险可能与PARPi诱导的克隆选择有关，需在ATHENA等试验中验证。

创新视角

• 首次揭示nLST评分具有预后分层能力，中间评分组呈现独特的"治疗敏感但预后差"矛盾现象。
• 提出"PARPi暴露可能加速HRD阴性肿瘤获得性耐药"假说，为后续机制研究指明方向。

临床启示
该研究为卵巢癌精准治疗提供重要决策工具，同时警示需严格筛选PARPi适用人群。Geneva HRD检测的推广应用将优化现有治疗策略，但HRD阴性患者的生存风险需在前瞻性研究中进一步确认。