综述：乳腺癌肿瘤浸润淋巴细胞的分析有效性、临床有效性及临床应用价值的叙述性综述

（编辑推荐）本综述系统探讨了肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）在乳腺癌中的三重价值：分析有效性（标准化病理评估）、临床有效性（预后/预测标志物）及临床应用（指导免疫治疗/化疗选择），重点聚焦三阴性（TNBC）和HER2+亚型，并展望AI自动化评分的未来前景。

　　

Abstract
自1889年Stephen Paget提出"种子与土壤"假说以来，肿瘤微环境（TME）在肿瘤进展中的作用日益明确。肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）作为TME核心组分，已成为乳腺癌重要的预后/预测标志物。本文综述TILs在乳腺癌中的分析有效性、临床有效性及临床应用价值，涵盖国际免疫肿瘤生物标志物工作组（International Immuno-Oncology Biomarker Working Group）的最新评估指南，尤其强调三阴性乳腺癌（TNBC）和HER2⁺亚型中的证据等级，并探讨自动化评分算法等未来发展方向。

Introduction
Paget的假说揭示了转移灶形成中肿瘤细胞（"种子"）与特定器官微环境（"土壤"）的相互作用。现代研究证实，TME中的免疫组分——尤其是TILs（包括淋巴细胞和浆细胞）通过介导抗肿瘤免疫反应影响疾病进程。尽管病理评估中可能混杂树突细胞或巨噬细胞等成分，但TILs仍因其易获取性（常规H&E切片即可观察）和临床相关性成为研究热点，在预测免疫治疗响应、化疗敏感性及指导治疗降阶梯等方面展现潜力。

Breast Cancer and TILs
作为女性最常见的恶性肿瘤，乳腺癌中TILs的分布具有亚型特异性：TNBC和HER2⁺亚型通常显示更高TILs密度，这与更好的预后和治疗响应相关。HR⁺/HER2^-亚型中TILs的临床意义尚存争议，可能与免疫抑制性TME特性有关。

Pathologist Assessment of TILs
国际指南推荐病理学家重点评估基质TILs（sTILs），因其较上皮内TILs（iTILs）更易量化且重复性更高。值得注意的是，接触肿瘤细胞的sTILs可能具有独特分子表型，提示空间分布对功能的影响。

Analytic Validity
分析有效性依赖于TILs与其他TME组分的精确区分。研究表明，sTILs评估的观察者间一致性（κ值0.6-0.8）显著优于iTILs，数字病理结合人工智能有望进一步提升可重复性。

Clinical Validity
早期乳腺癌中，TILs高密度与无病生存期（DFS）和总生存期（OS）改善显著相关，尤其在TNBC新辅助化疗场景中，每增加10% sTILs可提升病理完全缓解（pCR）率约2%。晚期疾病中该关联较弱，可能与治疗线数及免疫编辑有关。

Clinical Utility
KEYNOTE-522等临床试验证实，TILs高表达的TNBC患者从PD-1抑制剂联合化疗中获益更显著。当前挑战在于建立统一阈值以指导治疗决策，如识别可安全豁免化疗的TILs高表达患者。

Future Developments
基于深度学习的自动化TILs评分系统（如QuPath、HALO平台）正逐步验证，其优势在于批量处理能力和隐藏特征挖掘，但需解决算法泛化性和临床转化壁垒。

Conclusion
TILs作为经济高效的生物标志物，在乳腺癌精准医疗中潜力巨大。未来需深化对免疫异质性的理解，并通过多中心研究优化评估标准，最终实现从病理报告到治疗决策的无缝衔接。

Author Disclosures
通讯作者David L. Rimm披露与Astra Zeneca、Nanostring等企业的顾问/研究资助关系，反映本领域产学研结合的活跃态势。