Pellitorine通过抑制神经炎症与铁死亡改善慢性束缚应激诱导的认知缺陷的机制研究

本研究针对慢性束缚应激（CRS）引发的认知障碍与神经炎症问题，首次揭示天然成分Pellitorine（PLT）通过调控GPX4/DHODH/FSP1抗铁死亡通路及BDNF-Nrf2/HO-1神经保护轴，显著改善小鼠抑郁样行为与海马神经元存活。该发现为精神疾病治疗提供了新型天然药物候选靶点。

　　

研究背景
在现代社会高压力环境下，慢性应激已成为诱发抑郁症、阿尔茨海默病等神经精神疾病的重要风险因素。其中，慢性束缚应激（CRS）模型能模拟人类长期心理压力状态，导致海马神经元损伤和认知功能下降。尽管已知脑源性神经营养因子（BDNF）信号紊乱和神经炎症参与该过程，但具体机制尚未阐明。与此同时，天然药物因其多靶点特性成为研究热点——胡椒属植物提取物Pellitorine（PLT）此前已被证实具有抗炎、抗血栓等活性，但其神经保护作用仍是未知领域。

海军军医大学的研究团队在《International Immunopharmacology》发表的研究中，首次系统评估了PLT对CRS小鼠模型的干预效果。通过整合行为学测试、转录组学和分子生物学技术，发现PLT能显著改善抑郁样行为并抑制神经元铁死亡（ferroptosis）——这是一种新近发现的铁依赖性细胞死亡形式，与神经退行性疾病密切相关。

关键技术方法
研究采用7周龄C57BL/6J雄性小鼠建立35天CRS模型，腹腔注射PLT（0.1/0.6 mg/kg）干预21天。通过悬尾实验（TST）和强迫游泳实验（FST）评估抑郁行为，Morris水迷宫检测认知功能。采用尼氏染色观察神经元存活，RNA测序分析差异基因，免疫印迹检测GPX4、DHODH、FSP1等铁死亡标志蛋白及BDNF、p-CREB等神经保护因子。流式细胞术和免疫荧光定量小胶质细胞亚群（Iba-1⁺/TREM2⁺/CD86⁺）。

研究结果

1. PLT改善CRS行为表型
   行为学实验显示PLT治疗组小鼠在TST中不动时间延长47%，空间记忆错误减少62%，证实其抗抑郁和认知增强作用。

2. 抑制海马神经元铁死亡
   转录组分析发现PLT下调15条铁死亡相关通路。Western blot显示CRS组GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶4）表达降低58%，而PLT治疗使其恢复至正常水平83%。

3. 调控神经保护信号网络
   PLT显著提升磷酸化ERK1/2（p-ERK1/2）和CREB（p-CREB）水平，激活Nrf2/HO-1抗氧化通路，同时降低炎症因子NF-κB和NLRP3表达达40%-65%。

4. 重塑小胶质细胞稳态
   流式数据显示PLT使促炎型CD86⁺小胶质细胞比例从21.3%降至9.8%，同时增加神经保护型CX3CR1⁺细胞至对照组的90%。

结论与意义
该研究首次阐明PLT通过三重机制发挥神经保护作用：①直接抑制铁死亡关键效应分子；②激活BDNF-ERK/CREB突触可塑性通路；③调控小胶质细胞M1/M2极化平衡。特别值得注意的是，PLT在0.6 mg/kg剂量下未表现任何神经毒性，这为其临床转化提供了安全性依据。通讯作者Pei Wang强调，该发现不仅为CRS相关认知障碍提供了潜在治疗策略，更揭示了天然产物调控铁死亡-神经炎症交叉对话的新范式，对开发抗抑郁多靶点药物具有重要指导价值。