西班牙全国性铜绿假单胞菌对头孢地尔抗生素敏感性及耐药基因组学研究

针对XDR/DTR（广泛耐药/难治耐药）铜绿假单胞菌治疗难题，西班牙多中心团队开展头孢地尔（cefiderocol）全国耐药监测研究。通过对1735株菌株进行全基因组测序（WGS），发现该药物敏感性高达99.7%，并鉴定出piuE等新型耐药驱动基因。这项发表于《International Journal of Antimicrobial Agents》的研究为临床抗感染治疗提供了重要循证依据。

　　

铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）作为医院获得性感染的主要病原体，每年导致全球超过30万例死亡，其耐药性问题日益严峻。随着碳青霉烯酶（carbapenemases）和超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）等耐药基因的传播，临床上出现了广泛耐药（XDR）和难治耐药（DTR）菌株，使得传统抗生素如亚胺培南（imipenem）和头孢他啶（ceftazidime）逐渐失效。虽然新型β-内酰胺酶抑制剂组合药物（如ceftolozane/tazobactam）部分缓解了这一危机，但对金属β-内酰胺酶（MBLs）仍无效。在这种背景下，具有铁载体活性的新型头孢菌素——头孢地尔（cefiderocol）的上市为临床带来了新希望，但其耐药机制尚不明确。

为系统评估头孢地尔在西班牙的抗菌活性，由西班牙健康研究所（Instituto de Salud Carlos III）领衔的多中心研究团队，对全国66家医院的1735株铜绿假单胞菌进行了大规模药敏检测和全基因组分析。该研究创新性地采用铁耗竭的Müller-Hinton肉汤微量稀释法测定最小抑菌浓度（MIC），并对所有XDR/DTR菌株及对新型β-内酰胺类药物耐药的菌株进行全基因组测序（NovaSeq平台），通过生物信息学管道分析获得性耐药基因、突变耐药组和铁摄取相关基因。

研究结果显示，头孢地尔展现出惊人的抗菌活性（MIC_50/90 ≤0.03/0.5 mg/L），耐药率仅0.29%，显著优于亚胺培南/瑞来巴坦（imipenem/relebactam）等对照药物。特别值得注意的是，即使对产碳青霉烯酶的菌株，头孢地尔仍保持<5-10%的低耐药率。全基因组分析揭示，5株耐药菌均存在复杂耐药组，包括获得性β-内酰胺酶、AmpC突变体，以及铁摄取系统（如piuA）和外排泵调节基因突变。统计学分析发现，OXA酶的产生与ampC、mexR或piuA突变显著增加MIC值，而gyrA、parC或pvdS突变则意外增强药物敏感性。

这项研究首次在全国范围内证实头孢地尔对铜绿假单胞菌的卓越活性，同时鉴定出piuE等新型耐药相关基因。其重要意义在于：一方面为临床治疗XDR/DTR感染提供了最优选择方案，另一方面建立的基因组监测体系可早期预警耐药突变。研究者特别强调，虽然当前耐药率极低，但需持续监测铁摄取系统相关基因突变，这对延缓耐药性出现具有关键预警价值。该成果为完善抗生素管理策略提供了重要科学依据，相关基因组数据已存入欧洲核苷酸档案库（PRJEB61879），将持续推动全球抗感染研究的发展。