综述：创新视野：利用药物重定位策略开发结直肠癌靶向治疗

（编辑推荐）本综述系统阐述药物重定位（Drug repositioning）在结直肠癌（CRC）治疗中的研究进展，重点分析其通过计算生物学（如PI3K-Akt-mTOR通路靶向）和实验验证（如二甲双胍/COX-2抑制剂）加速药物开发的潜力，同时探讨分子机制认知缺口与监管挑战。

　　

Abstract

结直肠癌（CRC）作为全球癌症相关死亡的主要诱因，亟需创新治疗策略。药物重定位因其能利用已完成安全性验证的现有药物加速开发进程，成为CRC治疗研究的热点方向。该策略通过计算生物学方法（如数据挖掘、网络分析）与实验技术（高通量筛选、体外实验）的双轨验证，已发现包括降糖药二甲双胍（metformin）和抗炎药COX-2抑制剂在内的多个潜力候选药物——前者通过抑制PI3K-Akt-mTOR¹信号通路发挥抗肿瘤效应，后者则通过阻断环氧化酶-2（COX-2）调控炎症与癌症进展。

机遇与挑战

尽管药物重定位可显著缩短研发周期并降低成本，但CRC分子机制的复杂性仍是关键瓶颈。现有研究揭示，靶向通路的精确调控（如mTOR_C1复合物特异性抑制）和知识产权壁垒的突破将成为未来重点。值得注意的是，二甲双胍的案例证实了跨适应症药物在CRC中的治疗价值：其不仅能降低糖尿病患者CRC发病率，还可通过代谢重编程直接抑制肿瘤生长。

技术方法论

计算预测与实验验证的协同成为主流研究范式：

1. 生物信息学驱动：基于TCGA等数据库的突变谱分析可定位潜在靶点；
2. 类器官模型验证：患者来源类器官（PDO）能模拟药物在肿瘤微环境中的响应；
3. 多组学整合：磷酸化蛋白质组学揭示二甲双胍对AMPKα₂亚基的激活机制。

未来展望

领域发展需突破三大维度：分子机制深度解析（如Wnt/β-catenin通路交叉调控）、临床试验设计优化（针对转移性CRC的联合用药方案），以及监管框架创新（加速老药新用审批流程）。随着单细胞测序等技术的应用，药物重定位或将成为CRC精准医疗的重要支柱。