脑脊液tau蛋白播种活性预测阿尔茨海默病短期认知衰退的新型生物标志物研究

本研究通过开发NanoBit tau生物传感器，首次实现从活体患者脑脊液(CSF)中检测tau蛋白播种活性(seeding activity)，发现高播种活性AD患者认知衰退速度显著加快。该技术突破为阿尔茨海默病(AD)临床异质性提供了分子解释，并为疾病进展预测和精准治疗分层提供了新工具。

　　

在神经退行性疾病研究领域，阿尔茨海默病(AD)的临床进展预测始终是重大挑战。全球5500万患者面临着高度异质性的病程发展，有些患者病情稳定多年，有些却在短期内快速恶化。这种差异性使得治疗方案的制定和临床试验设计困难重重。传统基于淀粉样蛋白β(Aβ)和tau蛋白的ATN生物标志物框架虽能诊断疾病，却难以准确预测病程演变。近年研究发现，tau蛋白病理的播散遵循"朊病毒样"机制——错误折叠的tau蛋白能像种子(seed)般诱导正常tau蛋白聚集，这种播种活性(seeding activity)与Braak分期密切相关，可能是临床异质性的关键驱动因素。

法国巴黎笛卡尔大学医院等机构的研究团队在《Alzheimer's Research》发表突破性成果，开发出基于NanoLuc?二元技术(NanoBiT)的tau生物传感器系统，首次实现从活体患者脑脊液中检测tau播种活性。研究发现，脑脊液高播种活性患者30个月内认知衰退速度是低播种者的2倍，且播种活性与经典AD生物标志物(P-tau₁₈₁、总tau、Aβ_42/40比值)显著相关。更引人注目的是，将播种参数加入预测模型后，对认知衰退的预测准确率(AUC)从0.75提升至0.92。

研究采用三大关键技术：1）构建基于全长tau(P301L)和K18片段的NanoBit生物传感器系统；2）分析85例临床队列（55例AD和30例神经对照）的脑脊液样本；3）通过APP_swe/PS1_dE9小鼠模型验证人脑组织匀浆的病理诱导能力。

【结果】
背景：研究证实AD患者脑脊液存在tau播种活性异质性，且与疾病进展速度相关。

方法：全长tau(P301L)生物传感器对脑脊液检测灵敏度显著高于K18片段传感器，成功将人群分为高(≥1.64 RLU)、中(1.12-1.63 RLU)、低(≤1.11 RLU)播种组。

结果：

• 高播种组AD患者MMSE评分年下降幅度达5.3分，显著高于低播种组2.1分（p<0.01）
• 播种活性与P-tau₁₈₁(r=0.72)、总tau(r=0.68)呈正相关，与Aβ_42/40比值负相关
• 快速进展型AD(rAD)患者脑匀浆在动物模型中诱导更强的AT8阳性tau病理

讨论：
该研究首次证明tau播种活性是可量化的动态过程，其检测具有重要临床价值：1）为AD临床异质性提供分子解释，高播种活性可能代表"快速进展型"生物亚型；2）播种检测可优化临床试验入组标准，避免将病情稳定者误纳入干预研究；3）全长tau传感器对脑脊液的敏感性提示CSF中播种活性tau可能以N端片段为主，不同于脑组织中的K18优势片段。值得注意的是，约13%神经对照者也检测到播种活性，可能反映生理性tau分泌或临床前病理变化。

这项研究开辟了AD预后评估新范式，未来需在更大队列中验证其预测效能，并探索血浆检测的可能性。随着抗tau疗法（如单抗Donanemab）的临床应用，播种活性检测或将成为治疗监测的关键工具，推动AD进入精准医疗时代。