M1型毒蕈碱乙酰胆碱受体正变构调节剂VU0467319在阿尔茨海默病中的安全性、药代动力学及认知改善作用研究

本研究针对阿尔茨海默病(AD)现有疗法的局限性，由范德堡大学团队开展了一项关于M1型毒蕈碱乙酰胆碱受体(mAChR)正变构调节剂(PAM) VU0467319(VU319)的首次人体试验。通过单次剂量递增和食物效应研究，证实该药物在60-600mg剂量范围内安全性良好，药代动力学特征支持每日一次给药，并观察到剂量依赖性认知功能改善。这项发表于《Alzheimer's Research》的研究为开发选择性M1受体调节剂治疗神经退行性疾病提供了重要临床依据。

　　

在神经退行性疾病治疗领域，阿尔茨海默病(AD)始终是难以攻克的堡垒。尽管近年来抗淀粉样蛋白单克隆抗体等疾病修饰疗法(DMTs)取得突破，但其疗效有限且伴随淀粉样蛋白相关影像学异常(ARIA)等严重副作用。更棘手的是，传统胆碱酯酶抑制剂(AChEIs)因非特异性激活胆碱能系统，存在治疗窗窄、外周副作用明显等局限。面对这些挑战，科学家们将目光投向了更具选择性的靶点——M1型毒蕈碱乙酰胆碱受体(mAChR)。

M1受体高度集中于海马、皮层等认知相关脑区，是改善认知功能的理想靶点。然而传统M1受体激动剂因缺乏亚型选择性，常引发流涎、流泪、排尿等外周副作用(SLUDGE症状)。范德堡大学Warren神经科学药物发现中心(WCNDD)历时15年开发的VU319，作为新型M1正变构调节剂(PAM)，通过变构增强乙酰胆碱与受体结合，有望实现选择性激活。临床前研究显示，VU319能增强海马突触可塑性，改善动物认知功能且无外周副作用。

为验证这一创新疗法的临床转化潜力，由Paul A. Newhouse领衔的研究团队在《Alzheimer's Research》发表了首个人体试验结果。这项随机双盲安慰剂对照研究纳入52名18-55岁健康志愿者，分为单次剂量递增(60-600mg)和食物效应(120mg)两个阶段。研究采用标准化认知测试和事件相关电位(ERP)评估药物对中枢神经系统的影响，同时全面监测安全性和药代动力学参数。

关键技术方法包括：1)采用改良斐波那契序列设计剂量递增方案；2)通过128通道Geodesic传感器网记录听觉/视觉oddball任务和偶发记忆任务的ERP；3)建立LC-MS/MS方法测定血浆和尿液中VU319及其代谢物VU0481424浓度；4)运用混合效应模型分析剂量比例性和食物效应；5)采用空间/时间主成分分析确定ERP成分。

【安全性结果】研究显示VU319在所有测试剂量下耐受性良好，无剂量限制性毒性。47例治疗期不良事件(TEAE)中仅4例可能与治疗相关，最常见为头痛(20%)和头晕(10%)，与安慰剂组无显著差异。心电图监测显示QTcF间期与药物浓度无相关性，实验室检查仅1例出现短暂肝酶升高。

【药代动力学结果】VU319吸收缓慢，中位达峰时间(T_max)5-9.5小时，消除半衰期(t_1/2)30-55小时，表观分布容积(V_z/F)76-238L，支持每日一次给药。食物使C_max提高51%，但不影响AUC。尿中原形药物排泄<0.1%，主要经代谢清除。

【认知功能结果】600mg剂量组在持续性能测试(CPT)中反应时显著快于安慰剂(d=1.48)。工作记忆N-back任务显示，400mg和600mg组在1-back和2-back任务中准确率提高(d>0.8)。食物效应研究中，空腹状态下给药后认知改善更明显。

【电生理结果】ERP分析揭示剂量依赖性效应：400-600mg剂量组在视觉oddball任务中靶刺激诱发的P300波幅增大；偶发记忆任务中重复刺激引发的P300/P600波幅显著高于新异刺激，表明记忆痕迹形成增强。暴露-反应分析显示，较高的C_max和AUC_0-last与更快反应速度和更大ERP波幅相关。

这项研究的重要意义在于：首次证实选择性M1 PAM在人体中的安全性和靶点 engagement。VU319独特的药代特征支持每日一次给药，其认知改善作用在ERP指标上得到客观印证。与既往非选择性胆碱能药物相比，VU319避免了典型外周副作用，为AD症状治疗提供了新选择。尤其值得注意的是，ERP指标对药物效应敏感，可作为后期临床试验的生物标志物。

研究也存在一定局限：样本量较小且为单次给药，认知改善效应需在患者群体中长期验证。未来研究应探索VU319与其他AD治疗的协同效应，并扩大至老年和轻度认知障碍人群。这项开创性工作为开发选择性调节中枢胆碱能系统的药物奠定了坚实基础，有望为AD患者带来更安全有效的对症治疗选择。