综述：EZH2抑制剂的结构特征与构效关系

（编辑推荐）本综述系统梳理了EZH2（zeste同源增强子2）作为PRC2（多梳抑制复合体2）催化亚基在H3K27me3介导的基因沉默中的作用，聚焦其过表达与肿瘤恶化、治疗抵抗的关联，归纳了已获批及临床前EZH2抑制剂的骨架分类、构效关系（SARs）和转化潜力，为设计高选择性抗肿瘤药物提供参考。

　　

Structural characteristics and SARs of EZH2 inhibitors

EZH2的生物学功能与肿瘤关联
作为PRC2的核心催化组分，EZH2通过催化组蛋白H3第27位赖氨酸的三甲基化（H3K27me³）调控基因沉默。大量研究表明，EZH2在多种恶性肿瘤中异常高表达，其水平与肿瘤增殖、侵袭转移、治疗抵抗及不良预后显著相关。例如，在淋巴瘤中，EZH2突变会导致H3K27me³异常积累，进而驱动癌基因的持续激活。

已获批EZH2抑制剂临床价值
目前全球共有两款EZH2抑制剂（如tazemetostat）获批用于复发/难治性淋巴瘤治疗，临床数据显示其能显著延缓疾病进展。这些药物通过竞争性结合EZH2的SET结构域，阻断甲基转移酶活性，从而恢复抑癌基因表达。

抑制剂结构分类与SARs分析
根据核心骨架差异，临床前EZH2抑制剂可分为四类：

1. 吡啶酮衍生物：通过羰基与SET域形成关键氢键，C-2位芳环修饰可提升细胞穿透性；
2. 吲哚类化合物：N-1烷基化能增强与Ile686的疏水相互作用，但可能增加肝毒性风险；
3. 嘧啶并环系：4-氨基取代基的立体构型直接影响对H3K27me³的抑制效力；
4. 天然产物衍生物：如青蒿素类似物，其过氧桥结构可诱导EZH2蛋白降解。

挑战与未来方向
现有抑制剂普遍存在对EZH1的选择性不足问题（二者SET域相似度达96%），可能导致造血功能抑制。新一代设计策略包括：

• 开发变构抑制剂靶向非催化区；
• 利用PROTAC技术实现EZH2特异性降解；
• 联合HDAC抑制剂协同逆转表观遗传沉默。

该领域突破将依赖于冷冻电镜解析EZH2-PRC2全结构，以及类器官模型对转化潜能的精准预测。