近红外激光诱导的线粒体代谢抑制策略：一种新型抗肿瘤复发的协同治疗模式

本研究针对肿瘤线粒体高代谢驱动的复发难题，开发了集光热治疗(PTT)、一氧化碳(CO)气体疗法和化疗于一体的多功能纳米平台(PDA-DOX-CO NPs)。通过近红外(NIR)激光触发CO释放抑制线粒体呼吸链，联合多柔比星(DOX)的时空控释，在HCT-116结肠癌模型中实现60%的完全消融率，为克服肿瘤耐药复发提供了"代谢阻断+能量耗竭+精准递送"的创新治疗范式。

　　

肿瘤治疗领域长期面临一个棘手难题——即便初始治疗成功，肿瘤仍可能通过线粒体异常高代谢获得能量补偿，进而导致复发和耐药。这种"代谢逃逸"现象如同肿瘤细胞的"备用发电机"，当传统疗法切断其主要能量供应时，线粒体便通过增强氧化磷酸化(OXPHOS)为癌细胞"续命"。更棘手的是，这种代谢重编程还会降低肿瘤对化疗药物的敏感性，形成恶性循环。

针对这一关键科学问题，复旦大学的研究团队在《Biological Procedures Online》发表创新成果，巧妙设计了一种"三位一体"的纳米武器。研究人员将多巴胺自聚合形成的聚多巴胺(PDA)纳米颗粒作为载体，同时装载化疗药物DOX和羰基锰(Mn(CO)₅Br)作为CO前体，构建出智能响应型纳米平台PDA-DOX-CO NPs。这一设计实现了三大突破：利用PDA的光热转化性能产生局部高热(48.38°C)直接杀伤肿瘤；通过NIR精确控制CO释放，特异性破坏线粒体电子传递链；借助肿瘤微酸环境触发DOX的精准释放。三者协同形成"代谢阻断-能量耗竭-药物增敏"的级联效应，在结肠癌模型中取得60%的完全缓解率，为克服肿瘤复发提供了新思路。

研究团队主要运用了四项关键技术：1) 通过碱性条件下多巴胺自组装制备具有NIR吸收特性的PDA纳米颗粒；2) 利用π-π堆积和配位作用共载DOX与Mn(CO)₅Br；3) 采用GC-MS和血红蛋白(Hb)光谱法定量检测NIR触发的CO释放；4) 建立HCT-116结肠癌异种移植模型评估体内疗效。实验选用6-8周龄裸鼠，所有动物实验均通过复旦大学实验动物伦理委员会审批(SYXK2020-0014)。

【合成与表征】透射电镜显示PDA-DOX-CO NPs粒径约185nm，能量色散谱证实锰元素成功负载(1.33wt%)。紫外光谱显示典型DOX吸收峰(488nm)和PDA的宽谱NIR吸收，傅里叶变换红外光谱在2150cm^-1处出现CO特征峰。纳米颗粒在808nm激光照射下可实现57-69°C的温升，并展现优异的光热稳定性。

【体外疗效评估】CCK-8实验显示，100μg/mL PDA-DOX-CO联合NIR照射使HCT-116细胞存活率降至10%以下，显著优于单药组(PDA-CO+NIR组49.1%，PDA-DOX+NIR组40.9%)。共聚焦显微镜观察到89.8%的细胞凋亡率，JC-1染色显示线粒体膜电位显著下降，证实CO能有效破坏肿瘤细胞能量代谢。

【作用机制解析】DCFH-DA探针检测到CO引发活性氧(ROS)爆发；细胞色素c氧化酶活性降低35.7%；ATP检测显示能量代谢紊乱。蛋白质组学分析鉴定出109个差异表达的线粒体蛋白，其中36个呼吸链蛋白和14个核糖体蛋白显著变化，KEGG分析显示这些蛋白富集于糖酵解和氨基酸代谢通路，证实CO通过重编程肿瘤代谢增强化疗敏感性。

【体内治疗效果】在HCT-116移植瘤模型中，PDA-DOX-CO+NIR组实现60%的完全缓解，肿瘤重量抑制率达100%，显著优于对照组。H&E染色显示明显的肿瘤组织坏死，而主要器官未见明显毒性。行为学实验证实纳米材料对斑马鱼运动功能无显著影响，生物安全性良好。

这项研究的重要意义在于开创了代谢干预联合物理能量治疗的协同模式。与传统疗法相比，该策略具有三大优势：1) 时空可控的CO释放避免全身毒性，通过靶向线粒体呼吸链特异性破坏肿瘤能量工厂；2) 光热-化疗-气体治疗三模态产生协同指数效应，有效克服单一疗法局限性；3) 基于PDA的纳米平台制备简便、生物相容性好，具有临床转化潜力。研究者特别指出，CO诱导的"代谢危机"使肿瘤细胞陷入两难境地——抑制线粒体呼吸迫使细胞依赖糖酵解，而持续激活Warburg效应又导致能量供应不足，这种"代谢枷锁"效应为开发新型抗复发策略提供了方向。

值得注意的是，该研究也存在一些局限：NIR的组织穿透深度可能限制深部肿瘤疗效；长期生物安全性需进一步验证。未来研究可探索X射线响应的CO前体或联合免疫治疗，以扩大治疗窗口。总的来说，这项成果为破解肿瘤复发难题提供了创新性的"代谢靶向"解决方案，标志着纳米医学在肿瘤代谢干预领域取得重要进展。