综述：Nrf2在牙周炎、种植体周围炎、牙本质感染和根尖周炎调控中的作用

这篇综述系统阐述了核因子E2相关因子2(Nrf2)在口腔感染性疾病中的关键调控作用，重点探讨了其在牙周炎(PD)、种植体周围炎(PI)、牙本质感染和根尖周炎(AP)中的抗氧化和抗炎机制。文章揭示了Nrf2/Keap1/ARE信号通路通过调节活性氧(ROS)平衡、抑制NLRP3炎症小体活化、促进组织再生等途径，为抗生素耐药背景下的口腔疾病治疗提供了新思路。

　　

Nrf2：口腔感染性疾病的新型治疗靶点

引言
口腔感染主要由细菌侵入牙髓并扩散至周围组织引起。龋齿源于口腔链球菌酸性代谢产物溶解牙釉质和牙本质，形成龋洞后病原体可进入血液循环。牙菌斑生物膜与牙周炎密切相关，当细菌感染牙髓组织时会引起严重炎症和坏死灶。种植体周围细菌积聚会导致种植体周围炎(PI)，损害周围骨组织和牙龈。病原体刺激宿主免疫反应时会产生过量活性氧(ROS)，而Nrf2作为细胞抗氧化防御系统的核心调控因子，通过激活Keap1-Nrf2-ARE信号通路，调控多种抗氧化和细胞保护功能基因的表达。

Nrf2在细菌感染中的作用
活性氧代谢物(ROS)如O₂^-、H₂O₂等是细胞能量代谢的副产物。氧化应激(OS)指促氧化与抗氧化系统失衡的状态，会导致宿主大分子氧化损伤。微生物感染可显著增加OS水平，而哺乳动物细胞通过Keap1-Nrf2抗氧化防御机制应对。正常情况下，Keap1通过Cul3-Rbx1复合物介导Nrf2泛素化降解；在氧化应激时，Keap1半胱氨酸残基被修饰，Nrf2逃逸降解进入细胞核，与Maf蛋白形成异源二聚体后结合ARE序列，激活HO-1、NQO1、GCLC等抗氧化基因的表达。研究表明，Nrf2激活可抑制金黄色葡萄球菌(S. aureus)和多种微生物感染，通过调控巨噬细胞自噬和吞噬作用清除胞内病原体。

病原菌在牙周感染中的作用
口腔微生物群落在牙齿和黏膜表面形成复杂生物膜。牙周病相关病原体包括牙龈卟啉单胞菌(P. gingivalis)、伴放线聚集杆菌(A. actinomycetemcomitans)、福赛坦菌(T. forsythia)等。这些细菌通过破坏宿主免疫平衡导致牙周组织破坏。研究显示，牙周病原体可进入血液循环，与阿尔茨海默病、糖尿病、心血管疾病等系统性疾病相关。根管治疗失败案例中常检出粪肠球菌(E. faecalis)，其对常规抗菌药物表现出显著耐药性。PI的微生物组成与牙周炎相似但更为复杂，可能包含更高水平的肠杆菌、酵母菌和葡萄球菌等。

治疗策略与Nrf2调控
牙周炎治疗包括非手术方法（如洁治和根面平整SRP）和手术干预。对于深度≥6mm的牙周袋，推荐联合使用全身抗生素（如阿莫西林+甲硝唑）。糖尿病患者牙周炎治疗需特别关注血糖控制与炎症管理的协同作用。PI治疗则分为非手术（控制软组织炎症）和手术（开放清创和种植体表面处理）两种方式。根管感染主要通过根管治疗清除感染组织，而残留根尖可能需要手术摘除。

Nrf2在牙周炎中的调控机制
研究发现，在过氧化氢(H₂O₂)诱导的氧化应激模型中，Nrf2通过上调HO-1、NQO1等抗氧化酶，抑制caspase-9/caspase-3介导的内源性凋亡途径保护牙周膜干细胞(PDLSCs)。高糖和脂多糖(LPS)刺激会抑制PI3K/AKT/mTOR通路，阻断选择性自噬接头蛋白SQSTM1/p62与Keap1/Nrf2轴的串扰，而葛根素可通过恢复该通路改善氧化损伤。P. gingivalis感染会降低内皮细胞中eNOS、Nrf2和II相酶的表达，改变GSK-3β/BH4/eNOS/Nrf2通路导致血管舒张功能障碍。口腔共生链球菌产生的H₂O₂通过激活Nrf2抑制NF-κB，下调促炎反应维持牙周健康。

Nrf2在种植体周围炎中的作用
临床样本分析显示，PI患者的8-羟基脱氧鸟苷(8-OHdG)和PARK7/DJ-1表达显著升高，提示氧化损伤加剧。在2型糖尿病(T2D)模型中，梓醇(CA)通过激活AKT/GSK3β/FYN通路促进Nrf2核转位，改善钛种植体骨整合。二氧化钛纳米管(TNT)涂层种植体通过增强超氧化物歧化酶(SOD-2)活性、清除细胞内ROS，在氧化应激环境下表现出更好的骨组织形成能力。

Nrf2在牙本质和根尖感染中的功能
人脂肪间充质干细胞来源的外泌体(hASC-EVs)通过PI3K/Akt/Nrf2通路减轻氧化应激，促进异种生物工程牙根(bio-root)的牙周膜样组织再生。肉桂醛(CNM)通过激活Nrf2/HO-1通路保护人牙髓细胞(hDPCs)免受H₂O₂诱导的氧化损伤。在根尖周炎中，巨噬细胞铁死亡通过Nrf2/FSP1/ROS通路加剧炎症性骨吸收，而TNF-α通过p38 MAPK信号促进ROS积累，抑制骨髓间充质干细胞(BMSCs)的成骨能力。

Nrf2抑制剂与激活剂的治疗潜力
Nrf2抑制剂ML385可逆转ED-71对LPS诱导的人牙龈成纤维细胞(HGFs)焦亡的保护作用。天然化合物如白杨素(MPB-BA)、四辛基衣康酸酯(4-OI)等通过调节Nrf2/NF-κB信号发挥抗炎抗氧化作用。姜黄素(CUR)通过PI3K/AKT/Nrf2通路促进炎症环境下PDLSCs的成骨分化。表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)和萝卜硫素(SFN)通过Nrf2激活抑制破骨细胞生成，正畸治疗中可减少牙齿移动和复发。临床前研究表明，靶向Nrf2通路可有效缓解金属种植体颗粒诱导的骨溶解。

展望
Nrf2作为抗氧化系统的核心调控因子，在维持牙周组织稳态中发挥关键作用。未来研究需进一步明确：1)Nrf2与氧化应激在牙周炎中的精确互作机制；2)Nr