综述：多发性骨髓瘤中的新型免疫靶点：生物学相关性及治疗潜力

这篇综述系统探讨了多发性骨髓瘤（MM）的新型免疫治疗靶点，重点分析了15个处于临床前或早期临床阶段的靶点（如LILRB4、SEMA4A、ITGB7等），通过表面蛋白质组学和整合组学技术揭示了这些靶点在克服抗原逃逸、治疗耐药性和脱瘤毒性等挑战中的潜力，为下一代免疫疗法（包括CAR-T、双特异性抗体和抗体偶联药物）的开发提供了重要方向。

　　

背景

多发性骨髓瘤（MM）作为第二大血液系统恶性肿瘤，其特征是骨髓中异常浆细胞的克隆性增殖。尽管蛋白酶体抑制剂和免疫调节药物等治疗手段取得进展，但多数患者最终仍面临复发和耐药问题。免疫疗法的兴起彻底改变了MM治疗格局，目前FDA批准的靶点包括B细胞成熟抗原（BCMA）、CD38、SLAMF7和GPRC5D，涵盖单克隆抗体（mAbs）、双特异性抗体（bsAbs）、抗体偶联药物（ADCs）和嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法等多种模式。然而，抗原逃逸、组织分布受限和脱瘤毒性等挑战凸显了对新型免疫靶点的迫切需求。

新兴免疫靶点

通过四项大规模表面蛋白质组学研究，研究者将MM免疫靶点分为五个创新层级，重点关注处于临床前（Tier 4）和早期临床（Tier 3）阶段的靶点：

CD70（TNFSF7）
这个肿瘤坏死因子超家族成员在60%的MM细胞系中过表达，通过CD27-CD70轴激活NF-κB和c-Jun通路促进肿瘤进展。临床前研究显示，高亲和力抗体IMM40H在U266B1异种移植模型中表现出强效抗肿瘤活性，而cusatuzumab（ARGX-110）已进入临床试验。值得注意的是，CD70在髓外MM中显著上调，使其成为高危亚型的潜在标志物。

LILRB4（ILT3）
这个免疫抑制受体通过ITIM基序调控骨髓微环境，在MM患者样本中过表达且与骨病变严重程度正相关。创新型双特异性T细胞衔接器（BiTE）和STAR-T疗法（NCT05913804）正在开发中，临床前数据显示其能选择性清除AML细胞而不影响正常祖细胞。不过，一例AML患者使用MK-0482后出现心肌炎的案例提示需要谨慎评估安全性。

SEMA4A
作为I型跨膜蛋白，SEMA4A在MM细胞的表达量远超BCMA等经典靶点。其独特之处在于通过内化作用适合ADC开发，且可激活细胞毒性T细胞对抗肿瘤。Anderson团队证实SEMA4A对MM细胞存活至关重要，降低了靶点丢失的遗传风险。但需注意其在活化T细胞和树突细胞上的表达可能带来脱靶效应。

ITGB7
这个整合素亚基通过与MAdCAM-1结合介导MM细胞与骨髓基质的粘附，导致细胞粘附介导的耐药（CAM-DR）。表观遗传调控使其在高危亚型（如t(14;16)）中过表达。OPC-415（NCT04649073）作为首个ITGB7 CAR-T疗法进入临床，而克罗恩病药物vedolizumab的成功为安全性提供了参考。

CCR1
这个趋化因子受体在复发/难治性MM样本中高表达，受缺氧诱导因子-2α（HIF-2α）调控促进肿瘤播散。Vandyke团队发现CCR1激活依赖β-arrestin-2的特性可用于设计偏向性配体，而小分子拮抗剂CCX354-C（NCT01242917）已展示良好安全性。不过，其在炎症条件下的表达可能限制治疗窗口。

挑战与展望

当前MM免疫治疗面临三大瓶颈：抗原下调（如BCMA丢失）、可溶性抗原干扰（如sBCMA）和免疫抑制微环境。新兴靶点的优势体现在：

1. 肿瘤特异性：EDNRB在正常浆细胞表达极低，而SLC3A2抗体R8H283能识别MM特异性糖型
2. 协同作用：LILRB4抑制可逆转T细胞耗竭，与PD-1抑制剂联用潜力显著
3. 动态监测：可溶性LY9作为预后标志物指导治疗调整

未来研究应聚焦于：

• 开发多靶点CAR-T防止抗原逃逸
• 优化双抗的亲和力平衡以减少细胞因子风暴
• 探索表观遗传药物（如地西他滨）上调靶点表达的策略
• 建立靶点表达异质性的空间组学图谱

这场针对MM免疫靶点的"精准围剿"正在改写治疗范式——从单一靶点突破转向系统生物学指导的组合拳，最终目标是实现真正意义上的功能治愈。