干细胞来源β细胞在小鼠移植后实现代谢成熟：解决糖尿病细胞治疗安全性的关键突破

本研究针对干细胞衍生胰岛(SC-islets)移植治疗1型糖尿病时存在的代谢不成熟问题，通过小鼠移植模型首次系统揭示了SC-islets在体内环境中的代谢成熟轨迹。研究发现移植后β细胞的线粒体数量显著增加（从0.38增至0.67个/μm2），三羧酸循环(TCA)活性提升（柠檬酸13C标记率从12%升至28.7%），同时单羧酸转运体1(MCT1)下调使丙酮酸反应性胰岛素分泌比率从2.1降至0.5。该成果为临床SC-islets移植的安全性提供了重要依据，发表于《Diabetologia》。

　　

糖尿病治疗领域一直面临着一个关键挑战：如何获得足够数量且功能成熟的胰岛β细胞用于移植。虽然干细胞衍生胰岛(SC-islets)技术为1型糖尿病治疗带来了希望，但这些实验室培养的细胞始终存在代谢不成熟的缺陷，特别是对丙酮酸等非葡萄糖燃料的异常敏感反应，这可能导致移植后患者出现危险的 hypoglycemia（低血糖）。这种"代谢幼稚"现象就像青少年驾驶员对油门反应过猛——干细胞来源的β细胞会对血液中各种代谢物"乱踩油门"，而成熟的人类胰岛则像经验丰富的老司机，能精准调节葡萄糖反应。

赫尔辛基大学的研究团队在《Diabetologia》发表的研究中，首次绘制了SC-islets移植后的代谢成熟路线图。通过将H1人胚胎干细胞分化的SC-islets移植到免疫缺陷小鼠肾包膜下，研究人员采用液相色谱-质谱(LC-MS)代谢组学、透射电镜(TEM)和动态胰岛素分泌测定等技术，系统追踪了1-4个月移植期内细胞的代谢重塑过程。研究特别关注了来自北欧胰岛移植网络等机构提供的人原代胰岛作为"金标准"对照。

研究方法

研究采用七阶段分化方案获得SC-islets，移植至NOD-scid-gamma(NSG)小鼠肾包膜下。通过IPGTT（腹腔葡萄糖耐量试验）评估功能，TEM分析线粒体形态，¹³C标记代谢流追踪TCA循环活性，动态胰岛素分泌测定比较葡萄糖/丙酮酸反应性，免疫荧光检测MCT1表达。人原代胰岛来自北欧多中心供体。

移植后功能成熟

移植3个月后，小鼠血糖从8 mmol/L降至人正常水平(<5.6 mmol/L)，伴随血浆人C肽水平显著升高。4个月时移植物的葡萄糖刺激C肽分泌量较1个月时提高3倍，显示功能渐进性成熟。

细胞组成与超微结构

内分泌细胞比例保持稳定，β细胞占比40-60%达到人胰岛水平。透射电镜显示移植1个月后结晶化胰岛素颗粒比例即从14%跃升至50%，与人类胰岛相当。线粒体数量呈时间依赖性增加，4个月时达0.67个/μm²（体外0.38个/μm²），但线粒体形态参数与颗粒成熟度相关性高于移植时间。

代谢重编程

¹³C-葡萄糖示踪显示TCA循环代谢流显著增强：4个月时高糖条件下柠檬酸标记率提升至28.7%（体外12%），苹果酸22.9%（体外8.6%），显示葡萄糖氧化能力接近人胰岛水平。

丙酮酸反应性调控

动态分泌测定显示丙酮酸/葡萄糖反应比率从体外2.1降至移植4个月后的0.5。单细胞RNA-seq和免疫荧光证实MCT1（丙酮酸转运体）表达下调是这一转变的关键机制，该蛋白在成熟人胰岛β细胞中本属"禁用基因"。

结论与意义

该研究首次证实体内环境能有效促进SC-islets代谢成熟，特别是通过MCT1下调纠正丙酮酸超敏这一临床安全隐患。移植后β细胞获得三大成熟特征：（1）线粒体生物合成增强；（2）葡萄糖依赖性TCA循环活性提升；（3）燃料选择特异性改善。这些发现为正在进行的人体临床试验提供了重要安全性依据，提示长期植入后代谢失调风险较低。研究同时建立了胰岛素颗粒结晶度作为β细胞成熟度评估的新指标，为优化体外分化方案提供了参照标准。值得注意的是，虽然小鼠模型显示良好成熟趋势，作者仍建议临床监测运动诱导的胰岛素分泌反应，以完全排除丙酮酸敏感性的残留影响。