乳腺癌PIK3CA/AKT1/PTEN基因变异检测：基于组织与血液NGS的回顾性对比研究及其临床意义

本研究针对HR阳性/HER2阴性晚期乳腺癌患者PI3K/AKT通路变异检测的临床需求，通过对比289例配对样本中组织（FoundationOne?CDx）与血液（FoundationOne?Liquid CDx）NGS检测结果，发现当循环肿瘤DNA（ctDNA）肿瘤分数（TF）≥1%时，血液检测对PIK3CA/AKT1/PTEN短变异（SV）的阳性符合率（PPA）达92.5%-100%，为无创检测提供了可靠依据。该研究为靶向药物capivasertib的伴随诊断策略优化提供了关键证据。

　　

研究背景与意义
PI3K/AKT信号通路的异常激活是乳腺癌进展的关键驱动因素，约50%的HR阳性/HER2阴性乳腺癌存在PIK3CA、AKT1或PTEN基因变异。随着CAPItello-291临床试验证实AKT抑制剂capivasertib联合fulvestrant可显著改善携带这些变异患者的无进展生存期，精准检测这些变异成为临床刚需。然而，传统组织活检存在取样困难、时效性差等问题，而基于血液的液体活检虽具无创优势，但其检测准确性尤其是对拷贝数变异（CNV）的敏感性仍存争议。

研究方法
AstraZeneca与Foundation Medicine的研究团队利用真实世界数据库，对35,730例组织样本和7,056例血液样本进行回顾性分析，重点比较289例90天内配对样本的检测结果。通过FoundationOne^?CDx（组织）和FoundationOne^?Liquid CDx（血液）检测平台，分析PIK3CA/AKT1/PTEN的短变异、CNV及重排。ctDNA肿瘤分数通过拷贝数建模或变异等位基因频率（VAF）估算。

研究结果

1. 变异检出率差异
组织检测中PIK3CA、AKT1、PTEN变异率分别为37.4%、5.0%、12.4%，显著高于血液整体队列（30.4%、3.7%、8.0%）。但当ctDNA TF≥1%时，血液检测对PIK3CA变异的检出率反超组织（47.5% vs 37.4%）。

2. 检测一致性分析
ctDNA TF≥10%时，血液对PIK3CA SV的PPA达93.9%，AKT1和PTEN达100%；而TF<1%时PPA骤降至34.7%-50%。PTEN纯合缺失在TF≥10%时的PPA仅50%，AKT3 CNV则完全未被检出。

3. 共变异模式
携带PIK3CA/AKT1/PTEN变异的液体活检样本中，TP53（49.9%）、ESR1（31.2%）共变异频率最高，其中ESR1 D538G和Y537S突变占比超10%。

结论与展望
该研究证实血液NGS在ctDNA TF≥1%时可替代组织检测PIK3CA/AKT1/PTEN短变异，但需注意其对CNV的局限性。这一发现为临床制定分层检测策略提供了依据：当血液检测阴性且TF<1%时，应补充组织检测；而高TF样本可优先考虑无创方案。研究结果发表于《Breast Cancer Research》，为靶向治疗时代精准诊断树立了新标准。