维奈托克联合去甲基化药物治疗急性髓系白血病的真实世界多中心研究：疗效、预后因素及血液学毒性分析

本研究针对不适合强化化疗的急性髓系白血病(AML)患者，开展维奈托克(VEN)联合去甲基化药物(HMAs)的多中心真实世界研究。通过分析181例患者的临床数据，发现新诊断患者CR/CRi率达62.5%，显著高于复发难治组(28.3%)，且CEBPA或IDH1突变患者缓解率更高。研究为AML精准治疗提供重要循证依据，尤其对优化VEN+HMAs方案选择及疗程管理具有重要临床指导价值。

　　

急性髓系白血病(AML)作为最具异质性的血液系统恶性肿瘤，其治疗始终面临严峻挑战。传统"3+7"强化化疗方案虽为基石，但约半数老年或合并症患者难以耐受。随着BCL-2抑制剂维奈托克(Venetoclax, VEN)的问世，联合去甲基化药物(Hypomethylating Agents, HMAs)的方案为不耐受强化疗患者带来新希望，但复发难治性AML疗效仍不明确，且影响疗效的分子机制尚未完全阐明。

安徽医科大学第一附属医院联合安徽省公共卫生临床中心开展的多中心真实世界研究，纳入201例接受VEN+HMAs治疗的AML患者。通过回顾性分析发现，完成≥7天治疗的181例患者中，新诊断组CR/CRi率达62.5%，显著优于复发难治组的28.3%。特别值得注意的是，CEBPA或IDH1突变患者显示出更高的缓解率，而持续21天以上的VEN治疗或维持较高血药浓度可进一步改善新诊断患者预后。这些发现为AML分层治疗提供了重要依据，相关成果发表在《Cancer Cell International》。

研究采用多中心回顾性队列设计，从两家医疗中心纳入201例患者，最终181例符合标准。通过ELN2017/2022风险分层和NGS基因检测，分析不同治疗方案(阿扎胞苷vs地西他滨)和VEN疗程(7-14天vs14-21天vs21-28天)的疗效差异。主要终点包括完全缓解率(CR)、血液学恢复不完全的完全缓解率(CRi)、总体反应率(ORR)和微小残留病灶(MRD)阴性率。安全性评估聚焦≥3级血液学不良事件。

疗效评估显示，总体患者CR率为39.2%，CR/CRi率为52.5%，ORR达63.5%，MRD阴性率为47.3%。分层分析发现新诊断患者各项指标均显著优于复发难治组。基因突变谱分析揭示CEBPA突变患者CR/CRi率显著提高(77.4% vs 51.1%)，IDH1突变组也呈现类似趋势(78.9% vs 54.5%)。多因素分析证实CEBPA(OR=3.70)和IDH1突变(OR=3.60)是独立预后因素。

治疗方案优化方面，阿扎胞苷组MRD阴性率显著高于地西他滨组(50.4% vs 15.4%)。VEN治疗时长分析显示，21-28天疗程在新诊断患者中效果最佳，CR/CRi率达62.2%。血药浓度监测发现，≥1000 ng/ml组缓解趋势优于低浓度组。安全性数据显示，97%患者出现≥3级中性粒细胞减少，但不同疗程组间血液学毒性无显著差异。

讨论部分强调，本研究首次在真实世界中系统评估VEN+HMAs对不同AML亚组的疗效差异。特别值得注意的是，传统ELN风险分层未能预测治疗反应，提示需要建立适合低强度治疗患者的评估体系。CEBPA和IDH1突变作为新型生物标志物的发现，为AML精准治疗提供了新思路。对于复发难治患者，尽管总体疗效有限，但特定基因型患者仍可能获益，这为联合靶向治疗策略的开发指明方向。

该研究的临床意义在于：首先，证实VEN+HMAs作为新诊断不耐受强化疗AML患者的一线选择地位；其次，提出基于基因突变的个体化治疗策略；最后，为优化给药方案(如延长VEN疗程至21天以上)提供循证依据。这些发现将直接影响临床实践，改善患者预后，并为未来联合治疗方案的探索奠定基础。