综述：早发性阿尔茨海默病与淀粉样前体蛋白基因突变

这篇综述深入探讨了早发性阿尔茨海默病（EOAD）与淀粉样前体蛋白（APP）基因突变的关联，系统分析了APP突变通过影响β-和γ-分泌酶切割位点导致Aβ42过度产生的分子机制，并综述了靶向APP通路的治疗策略（如BACE1抑制剂、单抗药物lecanemab等），为早期干预提供了理论依据。

　　

早发性阿尔茨海默病与淀粉样前体蛋白基因突变

引言
阿尔茨海默病（AD）是一种以记忆和认知衰退为特征的神经退行性疾病，其病理标志包括淀粉样β蛋白（Aβ）形成的斑块和磷酸化tau蛋白导致的神经纤维缠结（NFTs）。早发性AD（EOAD）指65岁前发病的AD亚型，约5-10%的AD病例属于此类，且多与APP、PSEN1和PSEN2基因突变相关。

早发性与晚发性AD的差异
EOAD主要由单基因突变（如APP、PSEN1/2）驱动，呈常染色体显性遗传；而晚发性AD（LOAD）则受多基因（如APOEε4）和环境因素（心血管疾病、吸烟）共同影响。头部创伤是EOAD的明确风险因素，而LOAD更易受代谢性疾病影响。

APP基因的致病机制
APP基因位于21号染色体，编码的蛋白经β-和γ-分泌酶切割产生Aβ肽段。突变（如瑞典突变K670N/M671L）会增强β-分泌酶活性，增加总Aβ产量；而伦敦突变（V717I）则通过改变γ-分泌酶切割偏好性，提高毒性更强的Aβ₄₂比例。非经典突变（如启动子区-118C>A）通过上调APP表达促进Aβ积累。

治疗策略

1. 小分子抑制剂：如Buntanetap通过抑制APP mRNA翻译减少Aβ产生，目前处于临床试验阶段。
2. 单抗药物：Lecanemab靶向Aβ原纤维，2023年获FDA批准；Aducanumab则直接清除Aβ聚集体。
3. 基因疗法：反义寡核苷酸（ASOs）可下调APP表达，改善内溶酶体功能障碍。

展望
理解APP突变机制有助于开发精准医疗策略，如基因检测指导早期干预、靶向药物设计等，但需平衡伦理问题（如遗传风险告知）。动物模型（如APP/PS1转基因小鼠）和类器官研究将继续推动治疗突破。