三级淋巴结构相关生物标志物通过银屑病与胰腺癌双疾病分析揭示胰腺癌免疫治疗新靶点

本研究针对胰腺癌(PC)免疫治疗响应率低的难题，通过银屑病与胰腺癌的双疾病比较分析，发现三级淋巴结构(TLS)通路在两种疾病中均下调。研究人员采用机器学习算法鉴定出GBP2(风险因子)和ZNF814(保护因子)等关键基因，构建的风险预后模型AUC达0.725，并通过qPCR在PC细胞系验证。该研究为改善胰腺癌免疫治疗策略提供了新靶点。

　　

被称为"癌中之王"的胰腺癌(PC)5年生存率仅11%，其免疫治疗困境主要源于独特的免疫抑制微环境(TME)。有趣的是，临床研究发现银屑病患者胰腺癌风险显著升高，但两者在分子水平的关联机制尚属空白。更关键的是，作为"免疫热点"标志的三级淋巴结构(TLS)在多数肿瘤中预示良好预后，却在胰腺癌中呈现反常现象——这种生物学悖论成为破解治疗抵抗的关键突破口。

厦门大学附属第一医院肝胆胰血管外科的研究团队创新性地采用双疾病分析策略，通过整合TCGA、GTEx和GEO数据库中银屑病(GSE79704)与胰腺癌(GSE183795)的转录组数据，结合机器学习算法和单细胞测序技术，首次系统揭示了TLS相关基因在胰腺癌中的"双刃剑"作用。研究发现，虽然TLS通路整体在胰腺癌中下调，但其高活性组却意外表现出更差的免疫治疗预测指标，包括更高的TIDE评分和更低的微卫星不稳定性(MSI)。通过LASSO、SVM-RFE和随机森林三重机器学习筛选，最终锁定GBP2(鸟苷酸结合蛋白2)为独立风险因子，锌指蛋白ZNF814为独立保护因子。

研究采用多组学联动的技术路线：首先通过GSVA分析发现TLS通路在肿瘤组织显著下调；利用CIBERSORT算法揭示PC组织中CD8⁺T细胞减少而Tregs增多的免疫格局；通过单细胞测序(GSE154778)在11个细胞簇中定位关键基因表达模式，发现GBP2高表达于成纤维细胞和巨噬细胞，而ZNF814富集于导管上皮细胞；最后通过构建包含5个基因(GBP2/PARP9/ESRP1/FERMT1/ZNF814)的风险模型，在外部数据集验证其5年预测AUC达0.725。

3.1节差异基因分析显示，银屑病与胰腺癌共享1298个差异基因(DEGs3)，这些基因不仅参与"皮肤发育"等银屑病相关通路，更富集于"分泌颗粒腔"等肿瘤特征性功能模块。图2D-E的KEGG分析揭示这些基因显著关联感染免疫和EB病毒感染等癌症相关通路。

3.2节的免疫微环境解析颇具颠覆性：尽管TLS传统认为促进抗肿瘤免疫，但图3A-B显示PC中TLS通路显著抑制，且图3C-D证实伴随CD8⁺T细胞减少和Tregs增多的"冷肿瘤"特征。这种反常现象在3.3节得到深化：图4A-B显示TLS相关基因CCL2/IL2RA等与免疫抑制细胞强相关，而图4C-F证实高TLS活性组反而具有更差的免疫治疗预测指标。

3.4-3.5节通过机器学习筛选和模型构建，最终确定GBP2和ZNF814的核心地位。图5D-I展示三种算法的一致性验证，而图6的风险模型在外部数据集保持稳定预测力。特别值得注意的是，图7A-B的临床列线图整合基因标志与病理特征，实现了个体化预后预测。

3.7节的单细胞分析(图8A-E)为机制解释提供空间线索：GBP2在促瘤的成纤维细胞中高表达，而ZNF814在抑瘤的导管上皮细胞富集，这种细胞类型特异性分布暗示二者可能通过重塑TME发挥相反作用。RT-qPCR验证(图8F)显示SW1990细胞系中两基因低表达，为后续功能研究奠定基础。

这项发表在《Discover Oncology》的研究具有三重突破意义：首先，创建银屑病-胰腺癌分子关联图谱，为跨疾病机制研究提供范式；其次，破解TLS在胰腺癌中的"矛盾效应"，提出免疫微环境异质性新理论；最重要的是，鉴定出GBP2-ZNF814轴作为潜在治疗靶点，其构建的临床预测工具可直接指导治疗决策。局限性在于尚未解析GBP2促进免疫逃逸的具体机制，以及ZNF814是否通过表观遗传调控发挥作用，这些将成为后续研究重点。该成果为突破胰腺癌免疫治疗瓶颈提供了全新的理论和实践依据。