锰代谢相关基因特征对肾癌预后分层及免疫治疗效果的精准预测研究

本研究针对肾透明细胞癌(KIRC)患者预后预测和个体化治疗策略制定的临床需求，通过整合TCGA等多组学数据和机器学习算法，系统鉴定了11个锰代谢核心基因(MMCGs)。研究人员构建了基于MMCGs的预后风险模型和分子分型体系，发现高风险组患者表现出更差的生存结局和更低的免疫治疗响应率。该研究为肾癌的精准诊疗提供了新型生物标志物和潜在干预靶点，相关成果发表于《Discover Oncology》。

　　

在全球癌症负担日益加重的背景下，肾细胞癌(RCC)作为泌尿系统高发恶性肿瘤，其发病率呈现持续上升趋势。其中肾透明细胞癌(KIRC)占所有RCC病例的75%，约30%患者初诊时已进展至晚期，现有化疗和免疫治疗效果存在显著个体差异。这种临床困境凸显了对新型预后标志物和分层策略的迫切需求。锰(Mn)作为人体必需微量元素，在肿瘤发生和免疫调控中扮演双重角色：既通过Mn-SOD清除活性氧(ROS)保护细胞，又可能通过改变代谢途径促进肿瘤恶性进展。然而，锰代谢与肾癌特别是KIRC的关联机制仍属研究空白。

天津医科大学总医院泌尿外科的研究团队通过系统分析TCGA等公共数据库，首次建立了基于锰代谢基因的肾癌精准诊疗体系。研究采用差异表达分析、单变量Cox回归结合Boruta/GBM/RFS三种机器学习算法，从1399个锰代谢相关基因中筛选出11个核心基因(MMCGs)。通过Ward.D2聚类将患者分为具有显著预后差异的两种亚型，并利用LASSO-Cox构建风险评分模型。研究进一步整合免疫浸润分析和药物敏感性预测，全面评估了MMCGs的临床价值。

关键技术方法包括：从TCGA和E-MTAB-1980等数据库获取KIRC转录组和临床数据；采用limma包进行差异表达分析；运用三种机器学习算法筛选特征基因；通过单样本基因集富集分析(ssGSEA)评估通路活性；使用CIBERSORT和MCP-counter算法量化免疫细胞浸润；基于TIDE算法预测免疫治疗响应。

研究结果部分：
"筛查锰代谢核心基因"：通过多步筛选鉴定出11个MMCGs，包括EIF4EBP1、BIRC5等风险基因和PLG、PPARGC1A等保护基因。单细胞分析显示这些基因在恶性细胞、CD8⁺T细胞等特定群体中差异表达。

"构建MMCGs亚型"：基于表达谱将患者分为Cluster I/II，Cluster I呈现更差预后和更高肿瘤分级(P<0.0001)。GSEA揭示该亚型中TGF-β、PI3K/AKT/mTOR等抑癌通路显著抑制。

"建立风险模型"：LASSO-Cox模型包含9个MMCGs，在三个独立队列中均显示高风险组患者总生存期显著缩短(HR=2.34，P<0.001)。Nomogram整合临床参数后预测3年生存的AUC达0.824。

"免疫特征分析"：高风险组呈现独特的免疫抑制微环境，包括Tregs增多(P=0.002)和CD8⁺T细胞功能耗竭。TIDE评分显示该组患者对PD-1抑制剂响应率降低40%。

"药物敏感性"：高风险组对舒尼替尼(Sunitinib)敏感性降低(IC₅₀=7.2μM)，但可能对帕唑帕尼(Pazopanib)更敏感。

研究结论指出，MMCGs通过调控氧化磷酸化、脂肪酸代谢等途径影响KIRC进展。建立的分子分型和风险模型能有效预测患者预后和治疗响应，其中BIRC5和EIF4EBP1可能通过激活mTORC1通路促进免疫逃逸。该研究首次系统阐明锰代谢与肾癌的关联，为开发锰基干预策略提供了理论依据。局限性在于回顾性数据可能引入偏倚，且需进一步实验验证MMCGs的功能机制。未来研究可探索靶向MMCGs逆转免疫治疗耐药的新策略，如联合mTOR抑制剂提高治疗效果。