OTUB1通过稳定GPX4抑制铁死亡促进结直肠癌进展：新型治疗靶点的发现

本研究针对结直肠癌(CRC)治疗耐药性难题，揭示了去泛素化酶OTUB1通过稳定谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)抑制铁死亡(ferroptosis)的关键机制。研究人员通过基因操控和功能实验证实，OTUB1-GPX4轴可调控氧化应激和脂质过氧化，为克服传统治疗抵抗提供了新策略。该发现为CRC靶向治疗开辟了全新途径。

　　

在恶性肿瘤治疗领域，结直肠癌(CRC)始终是困扰医学界的重大挑战。尽管手术和化疗技术不断进步，但肿瘤细胞通过蛋白质稳态失调等机制产生的治疗耐药性，导致患者五年生存率难以突破。近年来，铁死亡(ferroptosis)这种铁依赖性细胞死亡方式引起广泛关注，其独特的脂质过氧化驱动机制为克服传统治疗抵抗带来了新希望。

莆田学院附属医院胃肠外科第二病区的研究团队在《Discover Oncology》发表重要成果，首次阐明去泛素化酶OTUB1通过稳定关键抗氧化酶GPX4抑制铁死亡的具体分子机制。研究人员采用临床样本分析与细胞实验相结合的策略，通过qRT-PCR、Western blot、Co-IP等技术，系统揭示了OTUB1-GPX4调控轴在CRC进展中的核心作用。

OTUB1在CRC组织和细胞中高表达
通过对比20例CRC患者癌与癌旁组织，发现OTUB1 mRNA和蛋白水平在肿瘤组织中显著升高。SW620癌细胞中OTUB1表达量较正常结肠上皮细胞FHC增加约3倍，提示其可能参与肿瘤恶性进展。

OTUB1调控CRC细胞恶性表型
基因操控实验显示：过表达OTUB1使SW620细胞活力提升35%，迁移和侵袭能力增强2倍；而OTUB1敲除则导致细胞活力下降40%，转移潜能显著抑制。这些结果证实OTUB1是维持CRC细胞恶性特征的关键因子。

OTUB1缺失诱发铁死亡
机制研究发现，OTUB1敲除导致活性氧(ROS)水平升高3倍，脂质过氧化产物MDA增加2.5倍，同时铁离子(Fe²⁺)蓄积和谷胱甘肽(GSH)耗竭。Western blot显示GPX4和SLC7A11（铁死亡抑制蛋白）表达量下降60%，而促铁死亡蛋白ACSL4和Nox4上调2倍，明确指向铁死亡激活。

OTUB1-GPX4互作机制解析
Co-IP实验首次证实OTUB1与GPX4存在直接结合。CHX追踪实验显示OTUB1过表达使GPX4半衰期延长至8小时（对照组仅4小时）。泛素化分析表明OTUB1通过去除GPX4的泛素链，使其免遭蛋白酶体降解，这种稳定作用可被OTUB1敲除完全逆转。

GPX4回补实验验证机制特异性
在OTUB1敲除细胞中重新表达GPX4，可恢复80%的细胞活力，使迁移能力回升至对照组的75%，并显著降低ROS和MDA水平。这确证OTUB1的抗铁死亡作用完全依赖于其对GPX4的稳定。

该研究创新性地揭示了UPS系统调控铁死亡的新机制：OTUB1作为"分子守护者"，通过去泛素化修饰维持GPX4蛋白稳定，帮助CRC细胞抵御氧化应激导致的铁死亡。这一发现不仅深化了对肿瘤耐药机制的理解，更提供了双重靶向策略的理论基础——同时抑制OTUB1功能和诱导铁死亡，有望突破现有治疗瓶颈。

从转化医学角度看，OTUB1-GPX4轴的临床价值体现在三方面：首先，OTUB1表达水平可能成为预测铁死亡诱导剂疗效的生物标志物；其次，开发特异性OTUB1抑制剂可增强现有化疗药物的敏感性；最后，针对该通路的联合治疗方案或能解决KRAS突变等难治性CRC的治疗困境。研究团队指出，下一步需在类器官模型和PDX模型中验证靶向该通路的治疗效果，并探索OTUB1表达与患者预后的相关性。

这项研究将蛋白质稳态调控与细胞死亡机制研究有机融合，为CRC精准治疗提供了新的分子靶点和理论依据。其科学意义不仅限于结直肠癌，对GPX4依赖性强的肝癌、胰腺癌等恶性肿瘤同样具有重要参考价值。随着铁死亡研究领域的快速发展，靶向OTUB1-GPX4轴的治疗策略有望成为肿瘤治疗武器库中的重要新成员。