多不饱和脂肪酸与肾癌风险的因果关联：一项基于孟德尔随机化的跨癌种分析

本研究通过两样本和多元孟德尔随机化(MR)方法，系统探究了循环脂肪酸(FAs)与10种癌症风险的因果关系。研究人员利用英国生物银行和FinnGen数据库的大规模基因组数据，发现多不饱和脂肪酸(PUFAs)尤其是omega-6会显著增加肾癌风险(OR=1.528, P=0.001)，并通过多元MR调整代谢因素后仍保持稳健。该研究为膳食脂肪酸调控作为癌症预防策略提供了遗传学证据，成果发表于《Discover Oncology》。

　　

在全球每年新增1930万癌症病例的背景下，肥胖、吸烟等已知风险因素之外，脂肪酸代谢与癌症的关联始终存在争议。既往研究显示，omega-3脂肪酸可能抑制炎症降低癌症风险，而omega-6却促进炎症微环境；癌细胞对单不饱和脂肪酸(MUFAs)的膜合成依赖和饱和脂肪酸(SFAs)介导的耐药性更让这一领域充满矛盾。尤其肾透明细胞癌(ccRCC)中异常表达的硬脂酰辅酶A去饱和酶1(SCD1)与脂代谢紊乱直接相关，但传统观察性研究无法解决因果推断和混杂偏倚问题。

为解决这一科学难题，中南大学湘雅医院泌尿外科团队联合衡阳医学院开展了一项开创性研究。通过两样本孟德尔随机化(MR)方法——该方法利用基因变异作为工具变量模拟随机对照试验，研究者系统分析了循环脂肪酸与10种癌症的因果关系。研究数据源自两个里程碑式队列：英国生物银行50万份血液样本的代谢组数据，以及FinnGen生物银行21.7万欧洲人群的癌症基因组数据。

关键技术包括：1) 从UK Biobank筛选62-215个与脂肪酸显著关联的SNP作为工具变量；2) 采用逆方差加权(IVW)为主的多重MR算法；3) 通过多元MR调整BMI、血压等代谢因素；4) 在FinnGen R8队列(1830例肾癌)中进行验证。主要发现呈现于三方面：

Pan-cancer分析筛选FA相关癌症类型
热图分析显示PUFAs对肾癌风险影响最显著(OR=1.528, 95%CI 1.176-1.987)，经Bonferroni校正后仍成立。胰腺癌和宫颈癌也呈现边际关联。

四种PUFA组分的因果效应评估
omega-6对肾癌的驱动作用最强(OR=1.586, P=0.002)，其次是亚油酸(LA)(OR=1.527)和omega-3(OR=1.311)。值得注意的是，omega-6对胰腺癌反而显示保护效应(OR=0.582)，提示脂肪酸的致癌作用具有组织特异性。

多元MR验证代谢混杂因素
在调整BMI、血压等6项代谢指标后，PUFAs与肾癌的关联依然稳健(OR=1.553, P=0.0047)，但模型存在弱工具变量偏倚。FinnGen验证队列进一步确认omega-6的致癌效应(OR=1.304)。

讨论部分揭示了脂肪酸代谢的双面性：肾癌细胞通过SCD1上调促进MUFA合成抵抗铁死亡，而PUFAs的高氧化性本应增加癌细胞对脂质过氧化的敏感性。研究者指出，胰腺组织中磷脂酶A2G1B(PLA2G1B)的差异表达可能是omega-6呈现组织特异性效应的关键——该酶催化产生的溶血磷脂能抑制脂肪酸氧化，而高浓度omega-6可能通过负反馈调节此通路。

这项研究首次从遗传学角度证实循环PUFAs（特别是omega-6）是肾癌的独立风险因素，为癌症预防的膳食干预提供了精准靶点。局限性包括线性假设可能忽略非线性关系，以及工具变量解释度有限。未来需要探索不同病理类型肾癌的异质性，并在更多族裔队列中验证发现。论文的突破性在于将MR方法创新应用于营养流行病学领域，为理解代谢重编程在癌症发生中的作用机制开辟了新视角。