CALHM1通道阻断剂CGP37157通过调控ATP释放加重癫痫持续状态发作的机制研究

本研究针对难治性癫痫治疗困境，发现靶向钙稳态调节通道CALHM1的阻断剂CGP37157可显著加剧小鼠癫痫持续状态(SE)发作强度，并首次揭示CALHM1在癫痫患者海马组织中表达下调。该成果为理解ATP释放机制在病理性脑兴奋中的作用提供了新视角，为开发靶向嘌呤能信号系统的抗癫痫策略奠定理论基础。

　　

癫痫作为影响全球7000万患者的慢性脑疾病，约30%患者对现有抗癫痫药物(ASMs)产生耐药性，且缺乏疾病修饰疗法。近年研究发现，细胞外三磷酸腺苷(eATP)通过激活嘌呤能受体(P2X/P2Y)参与病理性脑兴奋，但ATP释放机制在癫痫中的作用尚不明确。钙稳态调节蛋白1(CALHM1)作为电压门控离子通道，兼具调控离子流动和ATP释放的双重功能，其与癫痫的关联亟待探索。

来自爱尔兰皇家外科医学院(RCSI)等机构的研究团队在《Purinergic Signalling》发表研究，通过小鼠癫痫模型和人类脑组织分析，揭示CALHM1在癫痫发作中的关键作用。研究人员采用脑立体定位技术建立小鼠杏仁核海人酸(IAKA)诱导的癫痫持续状态模型，通过脑电(EEG)监测发现CALHM1阻断剂CGP37157显著增加高频高幅(HFHA)棘波放电时间和总发作功率。蛋白质印迹分析显示，癫痫小鼠和颞叶癫痫(TLE)患者海马组织中CALHM1表达均显著下调，提示CALHM1功能抑制可能促进癫痫发生。

关键技术包括：1) 立体定位诱导小鼠癫痫持续状态模型；2) 脑电信号分析HFHA棘波特征；3) 脑室注射CALHM1阻断剂CGP37157；4) 人类癫痫手术切除组织与尸检对照的蛋白质表达分析。

CALHM1蛋白水平在癫痫海马组织中降低
通过蛋白质印迹发现，IAKA诱导癫痫的小鼠在癫痫形成期(4周)海马CALHM1表达显著下降，而急性期(8/24小时)无变化。人类颞叶癫痫患者手术切除的海马组织（无论是否伴海马硬化）同样显示CALHM1下调，但皮层组织无此变化。

CALHM1阻断剂加重癫痫发作

脑电分析显示，10μM CGP37157预处理使小鼠HFHA棘波持续时间延长40%，总发作功率和振幅显著增加，且抗癫痫药劳拉西泮的抑制效果延迟。

研究首次证实CALHM1通道激活可能是对抗病理性脑兴奋的固有保护机制。其功能抑制可能通过双重途径促进癫痫：1) 减少eATP释放，削弱ATP通过P2X7R等受体的抗惊厥作用；2) 干扰Ca²⁺稳态调节。海马组织特异性CALHM1下调更提示其在癫痫慢性化中的潜在作用。该发现为开发靶向ATP释放通道的精准抗癫痫策略提供了新方向，但需进一步明确CALHM1在不同神经元亚型和癫痫阶段的动态调控机制。