肺腺癌中与间充质干细胞增殖分化相关的生物标志物鉴定及预后模型构建研究

本研究针对肺腺癌(LUAD)中间充质干细胞(MSCs)调控机制不明的问题，通过整合TCGA和GEO多组学数据，首次鉴定出MS4A2、IGSF10、NTRK3和MFAP3L四个关键生物标志物。研究构建的预后风险模型能有效预测患者生存，并揭示这些标志物通过调控间质-上皮转化(MET)和肿瘤微环境重塑影响疾病进展，为LUAD精准诊疗提供新靶点。

　　

肺腺癌(LUAD)作为非小细胞肺癌(NSCLC)的主要亚型，每年导致全球超过180万人死亡，其高死亡率与诊断滞后、治疗耐药密切相关。尽管靶向治疗和免疫治疗取得进展，但患者5年生存率仍不理想。近年研究发现，间充质干细胞(MSCs)通过增殖分化参与肿瘤微环境重塑，但其在LUAD中的具体调控机制尚不明确，相关生物标志物的系统筛选更是空白。

广东第二人民医院等机构的研究人员通过整合TCGA-LUAD和GSE72094数据集，运用生物信息学方法揭示了MSCs增殖分化(MSCPD)在LUAD中的关键作用。研究发现MS4A2、IGSF10、NTRK3和MFAP3L四个标志物不仅能预测患者预后，还通过调控核糖体功能、细胞周期和氧化磷酸化通路影响疾病进展。该成果发表于《Hereditas》，为LUAD的精准诊疗提供了新思路。

研究采用多组学整合分析技术路线：首先通过加权基因共表达网络分析(WGCNA)筛选610个LUAD相关模块基因；结合差异表达基因分析(DEGs)和单样本基因集富集分析(ssGSEA)计算MSCPD相关基因评分；随后采用LASSO回归和Cox回归建立预后模型；最后通过CIBERSORT算法进行免疫浸润分析，并利用GDSC数据库评估药物敏感性。临床样本验证采用qRT-PCR检测9例LUAD和36例正常组织。

关键研究发现：

1. 模块基因筛选：WGCNA分析确定棕色模块(|r|=0.79)与LUAD最相关，筛选出610个关键基因，包括FGF2-FGFR2、ROBO2-SLIT3等互作对。

2. 标志物鉴定：从1,061个MSCPD相关差异基因中，通过机器学习筛选出MS4A2(与静息肥大细胞相关，r=0.58)、IGSF10(通过Spi-B/Integrin-β1通路抑制转移)、NTRK3(负调控记忆CD4⁺ T细胞)和MFAP3L(激活ERK通路)四个核心标志物。

3. 模型验证：风险模型在TCGA训练集(1/3/5年AUC>0.6)和GSE72094、GSE31210验证集中均显示良好预测性能，高风险组生存率显著降低(P=0.0063)。

4. 机制解析：GSEA显示标志物富集于核糖体生物发生、细胞周期等通路；免疫分析发现高风险组浆细胞(P=0.003)和CD4⁺记忆T细胞减少，M2巨噬细胞增加(P=0.012)。

5. 临床转化：qRT-PCR验证四个标志物在LUAD组织中显著下调(P<0.01)，药物敏感性分析鉴定出BMS-754807等6种对低风险组更有效的药物。

研究意义：
该研究首次系统阐明了MSCPD相关基因在LUAD中的调控网络，其创新性体现在：(1)建立首个整合MSCPD特征的LUAD预后模型，相比传统T细胞标志模型更早预测转移风险；(2)揭示MS4A2通过肥大细胞-MSCs互作调控微环境的新机制；(3)发现IGSF10/Integrin-β1轴可作为免疫治疗新靶点；(4)提出MFAP3L-ERK通路抑制剂联用策略。这些发现为开发基于MSCs调控的联合疗法提供了理论依据，有望突破当前LUAD治疗瓶颈。