综述：神经酰胺在免疫中的信号传导：分子视角

（编辑推荐）这篇综述系统阐述了神经酰胺（Ceramide）作为生物活性脂质在免疫调控中的核心作用，涵盖其生物合成途径、生物物理特性及通过膜动力学和结合蛋白（如CAPP、PKC-ζ）调控免疫细胞（如巨噬细胞、T细胞）功能的机制，关联炎症、代谢疾病（如肥胖、IBD）和癌症治疗靶点（如ASMase、CerS6）。

　　

神经酰胺的生物合成

神经酰胺是鞘脂家族的核心成员，由鞘氨醇碱基与脂肪酸通过多步骤酶促反应合成。其合成起始于内质网（ER）的丝氨酸棕榈酰转移酶（SPT）催化棕榈酰-CoA与L-丝氨酸缩合生成3-酮二氢鞘氨醇，随后经CerS1-6家族酶催化酰化形成二氢神经酰胺，最终由二氢神经酰胺去饱和酶（DES）引入4,5-反式双键完成合成。值得注意的是，SPT复合物（含SPTLC1/2/3亚基）的底物灵活性允许生成非典型鞘氨醇碱基（如d16:0、d20:0），这些变体在病理条件下（如神经毒性）积累。神经酰胺还可通过鞘磷脂酶（SMase）水解鞘磷脂再生，或经溶酶体酸性神经酰胺酶（Asah1/AC）降解为鞘氨醇，进入“补救途径”循环利用。

生物物理特性与功能调控

神经酰胺的疏水性和氢键形成能力使其在膜中形成凝胶样微区（CRPs），降低流动性并促进信号分子聚集。例如，长链神经酰胺（如C16:0）通过改变线粒体膜通透性诱导细胞凋亡，而短链变体（如C2-Cer）则更易调节受体簇（如Fas/CD95）激活。胆固醇含量显著影响其作用——在胆固醇贫乏的膜中，神经酰胺更易形成功能域，进而调控CXCR4受体动态和T细胞迁移。

免疫细胞调控的双重机制

膜动力学调控：神经酰胺通过形成CRPs促进死亡受体（如Fas）簇集，激活caspase级联反应。在NK细胞中，CerS6衍生的C16:0-神经酰胺通过结合线粒体分裂因子（MFF）诱导线粒体碎片化，加剧肥胖相关的胰岛素抵抗。

结合蛋白互作：神经酰胺直接结合蛋白磷酸酶（PP2A）和PKC-ζ，抑制Akt通路促进凋亡。溶酶体相关蛋白LAPTM4B通过神经酰胺结合调节mTORC1信号，连接鞘脂代谢与自噬。

天然免疫细胞中的功能

巨噬细胞：饱和脂肪酸（如棕榈酸）通过IRE1α-SPT轴增加神经酰胺合成，激活NLRP3炎症小体和IL-1β分泌，驱动慢性炎症。相反，IL-10通过抑制神经酰胺生成发挥抗炎作用。

树突细胞：神经酰胺积累抑制抗原提呈（如MHC-II），而合成类似物C8-Cer可增强DC成熟，提升抗病毒T细胞反应。

中性粒细胞：SMase衍生的神经酰胺通过Rac1/2调控趋化性，其与CD300f受体互作抑制脓毒症中的过度炎症。

适应性免疫的调控

T细胞：TCR激活后CerS2/5上调，产生C16-C24神经酰胺，通过破坏脂筏纳米簇抑制钙信号（CRAC通道）和NFAT核转位。CerS6缺失减轻结肠炎，但削弱抗肿瘤CD8⁺ T细胞线粒体功能。

B细胞：BCR激活后神经酰胺/葡糖神经酰胺比例变化调控凋亡，而XBP-1依赖的神经酰胺合成促进浆细胞分化和抗体分泌。

疾病关联与治疗潜力

神经酰胺代谢紊乱与肥胖相关胰岛素抵抗、动脉粥样硬化（通过CYSLTR2感知神经酰胺）和阿尔茨海默病（促进β淀粉样斑块）密切相关。靶向策略包括：

• 抑制CerS6改善T细胞抗肿瘤功能
• 敲除ASMase减少中性粒细胞浸润缓解结肠炎
• 纳米脂质体递送C6-神经酰胺协同化疗药物诱导白血病细胞凋亡

未来研究需结合单细胞脂质组学解析神经酰胺的时空动态，并开发细胞特异性递送系统以平衡免疫稳态。