药物警戒先驱Ronald Meyboom的学术遗产：从自发报告到信号检测的范式演进

本文追忆了药物警戒学泰斗Ronald Meyboom的学术生涯，系统梳理了其在荷兰国家药物警戒中心、WHO乌普萨拉监测中心等机构的工作贡献。研究聚焦药物不良反应(ADR)信号检测方法学创新，提出"疑似ADR"概念取代"自发报告"，开发了计算机化信号生成算法，并推动患者报告系统建设。其发表于《Drug Safety》的系列论文构建了现代药物警戒理论框架，对防范类似"反应停事件"的悲剧具有里程碑意义。

　　

20世纪60年代震惊全球的反应停（thalidomide）事件，催生了现代药物警戒体系。当畸形婴儿潮席卷欧美时，医学界才惊觉上市前临床试验的局限性——那些潜伏期长、发生率低的药物不良反应(ADR)，往往在真实世界用药中才会显现。正是在这样的历史背景下，年轻的Ronald Meyboom踏入了这个新兴领域，用毕生精力构建起守护用药安全的科学防线。

荷兰莱顿大学医学中心、乌得勒支大学等机构的研究者通过这篇悼文，系统回顾了Meyboom在药物警戒领域的开创性工作。作为荷兰首个国家药物警戒中心"Bureau Bijwerkingen Geneesmiddelen"的创建者，他率先提出"疑似不良反应"的精准表述，强调个案报告的临床价值需结合流行病学分析。其1998年在奈梅亨大学完成的博士论文《Detecting Adverse Drug Reactions-Pharmacovigilance in the Netherlands》，确立了信号检测的四项基本原则：时序性、生物学合理性、去激发-再激发验证及类似药物参照。这些理论成果与其实践经验共同构成了现代药物警戒的方法学基石。

研究采用的关键技术包括：1）基于荷兰区域性ADR监测网络的多中心数据采集；2）针对生物制剂(biologicals)的综合征分析方法；3）开发药物-药物相互作用(DDI)的计算机化信号检测算法；4）建立包含患者自报告数据的整合评估体系。

【从个案观察到系统监测】
通过分析硝基呋喃妥因(nitrofurantoin)引发的腮腺炎、马吲哚(mazindol)致睾丸疼痛等典型病例，Meyboom证实了临床细节在因果关系评估中的核心地位。其开发的"ABC分类法"将ADR分为剂量相关(Augmented)、特异质(Bizarre)和长期效应(Chronic)三大类，为后续WHO-UMC的标准化分类提供了范本。

【信号检测的方法学革命】
在乌普萨拉监测中心(UMC)担任顾问期间，Meyboom率先将计算机算法引入海量ADR数据分析。其团队开发的"不成比例分析"技术，能自动识别药品-事件组合的报告频次与预期基线值的统计学偏离，这种创新方法比传统人工筛查效率提升20倍，现已成为全球药物警戒数据库的标配分析工具。

【患者视角的整合创新】
早在1990年代，Meyboom就预见患者自报告数据的价值。在其推动下，荷兰药物警戒基金会(Lareb)成为首批接受患者直接上报的机构，这种模式显著提高了避孕药、抗抑郁药等敏感类别药品的ADR检出率。其2002年发表于《Drug Safety》的论文证实，患者报告能补充28%医生未识别的药物不良反应。

【理论构建与学术传承】
作为《Meyler's药物副作用》系列丛书编委，Meyboom系统阐述了药物警戒的"因果关系评估七步法"：时序评估、去激发试验、剂量-反应关系、混杂因素排除、再激发验证、同类药物参照及生物学合理性分析。这些标准现已被国际人用药品注册技术协调会(ICH)采纳为E2E指南的核心内容。

这项持续半个世纪的研究证实，有效的药物警戒需要临床洞察力与大数据分析的有机结合。Meyboom开创的"临床-统计双轨验证"模式，既避免了纯统计学方法产生的假阳性信号，又克服了传统个案分析的局限性。其学术遗产不仅体现在荷兰Lareb监测系统的成功运行，更深远影响了国际药物警戒的发展方向——从被动收集转向主动监测，从单一机构走向全球协作。正如其在最后岁月仍强调的："真正的药物警戒，永远要以患者用药旅程为圆心画圆。"这些思想对于当前生物类似药(biosimilars)和基因治疗产品的安全性监测，仍具有重要的指导价值。