综述：内源性大麻素组-肠道微生物组-脑轴作为自闭症谱系障碍的新型治疗靶点

这篇综述系统阐述了内源性大麻素组(eCBome)与肠道微生物组(GM)的互作如何通过脑肠轴调控自闭症谱系障碍(ASD)的病理机制，提出靶向eCBome-GM-脑轴（如FAAH/MAGL抑制剂、CB1/CB2受体调节剂）可改善ASD核心症状及共病（如焦虑、ADHD），为临床转化提供新思路。

　　

动物模型在研究脑肠轴中的应用

无菌(GF)小鼠是研究微生物-脑互作的核心工具，通过单菌定植、粪菌移植(FMT)或抗生素处理可解析特定菌群对神经行为的影响。例如，乳酸杆菌PS128定植降低焦虑样行为，而白色念珠菌易位会触发神经炎症。其他模型包括基因工程小鼠（如Fmr1^-/-模拟脆性X综合征）、环境诱导模型（如丙戊酸VPA暴露），以及饮食干预模型，共同揭示菌群通过免疫、代谢和神经递质途径影响ASD样表型。

ASD症状与病因的复杂性

ASD表现为社交障碍、刻板行为及感觉异常，常伴随胃肠道(GI)症状和代谢紊乱。流行病学显示其患病率存在地域差异，可能与饮食模式影响菌群组成相关。遗传因素（如SHANK3突变）与环境因素（如母体免疫激活MIA）共同致病，而肠道菌群失调（如拟杆菌门/厚壁菌门比例降低）可通过增加脂多糖(LPS)和内毒素血症加剧神经炎症。

eCBome-GM-脑轴的调控机制

ASD患者血清中内源性大麻素(eCB)如花生四烯酸乙醇胺(AEA)和2-花生四烯酸甘油(2-AG)水平降低，且CB2受体表达上调。菌群代谢产物（如丙酸）可直接干扰eCB信号：

• FAAH抑制剂通过提升AEA水平改善社交缺陷，但可能诱发ADHD样行为，需联用CB1反向激动剂。
• MAGL抑制剂增加2-AG，减轻重复行为和感觉过敏，在Fmr1模型中还修复突触可塑性。
• PPAR-α/γ激动剂（如棕榈酰乙醇酰胺PEA）通过抗炎作用缓解GI症状和刻板行为。

黏液降解菌（如阿克曼菌）具有双面性：虽修复肠屏障，但过度增殖可能加剧炎症。特定菌群干预（如抗炎普雷沃菌或丁酸产生菌）与SCFA调控（如丁酸钠）可间接调节eCBome酶活性（如NAPE-PLD和DAGL-α），成为潜在治疗策略。

共病行为的靶向干预

• 攻击性：CB1激活减少应激诱导的攻击行为，而Clostridium菌过度增殖与易怒相关，需针对性抗生素。
• ADHD/OCD：ADHD模型中多巴胺-D2受体异常升高AEA，而OCD患者表现为eCB合成酶（如DAGLα）下调，靶向mGlu5R或BDNF-eCB通路可能有效。
• 神经炎症：COX-2/PGE2通路异常与ASD行为相关，其抑制剂或可改善多动症。

结论与展望

eCBome-GM-脑轴为ASD提供了多靶点干预框架，但菌群代谢网络和个体化差异仍需深入探索。未来研究应结合临床前模型与人体试验，优化益生菌、FMT及eCB调节剂的联合应用策略。