免疫检查点抑制剂联合阻断破坏神经免疫稳态并导致认知功能障碍的机制研究

本研究针对免疫检查点抑制剂(ICI)治疗引发的神经毒性问题，通过建立黑色素瘤小鼠模型，发现CTLA-4和PD-1联合阻断会激活小胶质细胞、破坏突触完整性并损害海马依赖性认知功能。该研究揭示了ICI治疗导致神经退行性变的细胞机制，为开发保护中枢神经系统功能的联合治疗方案提供了重要依据。

　　

免疫检查点抑制剂(Immune Checkpoint Inhibition, ICI)疗法彻底改变了癌症治疗格局，显著提高了黑色素瘤等恶性肿瘤患者的生存率。然而，随着ICI在临床的广泛应用，其神经系统不良反应日益受到关注。临床数据显示，高达41%的黑色素瘤幸存者在接受ICI治疗后出现焦虑、抑郁和认知功能障碍等神经精神症状，这些症状可持续长达2年。更令人担忧的是，目前对ICI相关神经毒性的病理机制认识十分有限，这严重制约了防治策略的开发。

美国加州大学欧文分校的Onwodi V.Ifejeokwu等研究人员在《Journal of Experimental》发表重要研究成果。该团队建立了一个临床相关的黑色素瘤幸存者模型，通过系统研究CTLA-4和PD-1联合阻断对大脑功能的影响，揭示了ICI治疗导致认知障碍的神经免疫学机制。

研究采用的主要技术方法包括：建立同源D4M-3A.UV2黑色素瘤小鼠模型；进行为期3周的CTLA-4和PD-1抗体联合治疗；采用开放场地测试、明暗箱测试、物体位置记忆和恐惧消退记忆等行为学评估认知功能；通过免疫荧光染色和共聚焦显微镜分析神经炎症、突触和髓鞘完整性；利用流式细胞术检测脑内免疫细胞亚群变化；建立实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型评估ICI对中枢神经系统自身免疫的影响。

研究结果部分包含以下重要发现：

"CTLA-4和PD-1阻断消除黑色素瘤并损害认知功能"部分显示，联合ICI治疗能有效控制肿瘤生长，但会导致焦虑样行为增加和海马依赖性认知功能损伤。在物体位置记忆测试中，所有治疗组均表现出记忆指数显著下降；在恐惧消退记忆测试中，ICI治疗组小鼠表现出恐惧记忆消退障碍，提示海马依赖性记忆巩固过程受损。

"CTLA-4和PD-1阻断导致突触密度和髓鞘形成减少"部分发现，联合ICI治疗显著降低了海马CA1区辐射层和齿状回分子层的突触素(Synaptophysin)和PSD-95蛋白水平，同时髓鞘碱性蛋白(MBP)免疫反应性明显下降，表明突触完整性和髓鞘形成受到破坏。

"神经元可塑性和神经发生在CTLA-4和PD-1阻断期间得以保留"部分证实，BrdU-NeuN双标和cFos-NeuN双标分析显示，神经发生和神经元可塑性未受ICI治疗影响，排除了这两个因素在突触丢失中的作用。

"CTLA-4和PD-1阻断升高小胶质细胞活化但不引起星形胶质细胞增生"部分通过CD68-IBA1和TLR4-IBA1双标分析发现，联合ICI治疗显著激活小胶质细胞，但不影响星形胶质细胞反应性。

"CTLA-4和PD-1阻断改变脑内免疫细胞"部分流式数据显示，联合ICI治疗使脑内T细胞数量增加近2倍，同时CD11b⁺MHCII⁺髓系细胞比例升高，表明抗原呈递功能增强。

"CTLA-4和PD-1阻断加剧中枢神经系统自身免疫"部分EAE模型结果显示，ICI预处理显著加重了EAE临床症状，表明联合ICI治疗使中枢神经系统更容易发生自身免疫反应。

研究结论指出，CTLA-4和PD-1联合阻断通过破坏神经免疫调节网络和激活小胶质细胞，导致长期的神经退行性变和认知功能障碍。这一发现具有重要的临床意义：首先，为ICI治疗相关认知障碍提供了机制解释；其次，提示选择性抑制小胶质细胞活化可能是保护中枢神经系统功能的有效策略；最后，为开发既能维持ICI抗肿瘤疗效又能减轻神经毒性的联合治疗方案指明了方向。

该研究的创新性在于首次系统阐明了ICI治疗对神经免疫稳态的多层次影响，将外周免疫治疗与中枢神经系统功能障碍联系起来。未来研究可进一步探索特异性调控小胶质细胞活化的分子靶点，为改善癌症幸存者生活质量提供新思路。