热熔挤出技术制备Aceclofenac-Soluplus?固体分散体：基于分子动力学模拟的增溶机制与药物-载体相互作用研究

本研究通过热熔挤出(HME)技术成功制备了Aceclofenac(ACF)-Soluplus?(SOLP)固体分散体，解决了非甾体抗炎药ACF溶解度和生物利用度低的难题。研究人员采用分子动力学模拟揭示了药物-聚合物的分子互作机制，优化配方HM4(1:8)使Cmax提升至7.1±0.14 μg/ml，AUC0-12达12.1±1.30 μg·h/ml，为BCS II类药物的递送提供了新策略。

　　

研究背景与意义
Aceclofenac(ACF)作为治疗类风湿性关节炎和骨关节炎的常用非甾体抗炎药(NSAID)，因水溶性差导致口服生物利用度受限。传统增溶技术如纳米化、包合物等存在稳定性差或工艺复杂等问题。热熔挤出(Hot Melt Extrusion, HME)作为一种无溶剂、可规模化的连续生产工艺，能通过分子级分散实现药物无定形化，但ACF-Soluplus?(SOLP)体系的相互作用机制尚未明确。

研究设计与方法
马尼帕尔高等医学院的研究团队采用HME技术制备了不同比例的ACF-SOLP固体分散体(HM1-HM5)，以1:8(HM4)为最优配方。通过相溶解度实验计算Gibbs自由能(ΔG°=-6756.50)，结合分子动力学(Molecular Dynamics, MD)模拟分析药物-聚合物相互作用。采用X射线衍射(XRD)、差示扫描量热法(DSC)验证无定形转化，并通过大鼠药动学实验评价体内性能。

关键技术

1. 热熔挤出工艺：双螺杆挤出机(115-135°C，350 rpm)实现药物-聚合物共混
2. 分子动力学模拟：Schr?dinger软件模拟ACF-SOLP(1:8)体系的密度分布与径向分布函数(RDF)
3. 体外溶出评价：USP-I装置在pH 1.2-6.8多介质中测试
4. 体内药动学：Wistar大鼠模型测定C_max和AUC

研究结果
Gibbs自由能计算
1.0% SOLP使ACF溶解度提升15倍，ΔG°负值表明自发溶解(表I)。

分子动力学模拟

• 溶解度参数从23.63降至8.27 MPa^1/2，证实相容性
• 径向分布函数显示g(r)=6的强峰，表明ACF被SOLP亲水链包裹(图5)
• 密度投影图显示ACF集中分布于75-125 ?区域(图4)

物相表征
XRD和DSC证实HM4中ACF完全无定形化(图6-7)，FTIR显示N-H键位移至3477 cm^-1，提示氢键形成。

溶出与药动学

• HM4在pH 6.8的溶出度达95%，较原料药提升3倍(图8C)
• 大鼠实验中C_max(7.1 vs 1.98 μg/ml)和AUC(12.1 vs 5.3 μg·h/ml)显著提高(表II)

结论与意义
该研究通过HME技术构建的ACF-SOLP固体分散体，从分子机制层面阐释了SOLP通过氢键和亲水屏障稳定无定形ACF的作用。HM4配方实现2.28倍生物利用度提升，为BCS II类药物的递送提供了可规模化生产的解决方案。MD模拟与实验数据的结合，为理性设计固体分散体提供了新范式。