鼻腔递送脂质液晶纳米粒负载西曲瑞克：大鼠体内药动学特征与脑靶向效应研究

为解决GnRH拮抗剂西曲瑞克(Cetrorelix)传统皮下注射导致的系统暴露问题，伊朗马什哈德医科大学团队开发了含羟丙甲纤维素(HPMC)的单相制剂和脂质液晶纳米粒(LLCNs)鼻腔递送系统。研究表明，LLCNs具有204.92 nm粒径和-21.63 mV电位，可实现72%包封率和双相释放（30%突释+持续释放），脑组织AUC0-360min达7.104 ng/ml·min，较皮下注射显著降低血清暴露（93.1 vs 4983.3 ng/ml）。该研究为无创脑靶向递送提供了新策略。

　　

在神经内分泌疾病治疗领域，促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂西曲瑞克(Cetrorelix)的临床应用长期受限于皮下注射带来的系统副作用和患者依从性差等问题。传统鼻腔给药虽能规避血脑屏障(BBB)，但面临黏膜清除快、酶降解严重和脑靶向效率低等挑战。马什哈德医科大学的研究团队创新性地采用脂质液晶纳米粒(LLCNs)作为载体，通过鼻腔途径实现了西曲瑞克的高效脑靶向递送。

研究采用单相制剂（含HPMC增黏剂）和LLCNs两种鼻腔递送系统。关键技术包括：动态光散射(DLS)表征纳米粒理化性质，Franz扩散池评估体外释放，Caco-2细胞模型进行TEER和MTT实验，LC-MS/MS定量分析大鼠血清和脑组织药物浓度。通过比较鼻腔给药与皮下注射的药代动力学参数，验证脑靶向效率(DTE)。

方法学创新
研究团队开发了基于甘油单油酸酯(GMO)的LLCNs，其立方相结构经偏光显微镜(PLM)确认。纳米粒呈现单峰分布（PDI=0.188），负电位(-21.63 mV)确保胶体稳定性。体外释放显示LLCNs具有典型双相释放特征：30%初始突释后维持72小时缓释，渗透系数达508.16 cm/min。

安全性验证
MTT实验表明20 nM西曲瑞克可促进Caco-2细胞增殖，而LLCNs载药后细胞存活率较空白载体提升。TEER测试证实LLCNs可短暂打开上皮紧密连接（4小时恢复），这种可逆作用利于药物跨黏膜转运。组织病理学显示鼻腔、肺和脑组织均无炎症反应。

药动学突破
脑组织浓度-时间曲线显示，LLCNs鼻腔给药的C_max(238 ng/ml)显著高于单相制剂(202.5 ng/ml)，且与皮下注射(218.2 ng/ml)相当。关键指标DTE值达50.84，表明LLCNs具有特异性脑靶向能力。血清暴露量仅为皮下注射的1.8%，有效规避系统副作用。

临床意义
该研究首次证实LLCNs可通过嗅觉-三叉神经通路实现GnRH拮抗剂的脑靶向递送。相比现有鼻腔喷雾（如布舍瑞林），LLCNs将脑AUC提升2.3倍，同时血清暴露降低53倍。这种非侵入性递送策略为阿尔茨海默病、前列腺癌等CNS疾病的激素调控治疗开辟了新途径。

讨论与展望
Soheil Tafazzoli Mehrjardi等研究者通过巧妙的剂型设计，解决了肽类药物脑递送的两大难题：突破BBB和降低系统毒性。未来研究可探索LLCNs在其他神经活性肽递送中的应用，并通过影像学进一步阐明其跨鼻-脑转运机制。该成果发表于《AAPS PharmSciTech》，为鼻腔给药系统的临床转化提供了重要参考。