早期治疗苯丙酮尿症成人患者的白质微结构改变与认知功能及苯丙氨酸水平的相关性研究

本研究针对早期治疗的经典苯丙酮尿症(PKU)成人患者，通过全脑扩散张量成像(DTI)技术探究其白质(WM)微结构完整性改变与认知功能及代谢参数的关系。研究发现患者存在广泛的白质束受累，表现为平均扩散率(MD)降低和部分各向异性(FA)升高，且这些改变与苯丙氨酸(Phe)水平和整体智商(FSIQ)显著相关。该研究为PKU患者长期代谢管理的重要性提供了神经影像学证据，发表于《Journal of Neurodevelopmental Disorders》。

　　

苯丙酮尿症(PKU)是一种因苯丙氨酸羟化酶基因突变导致的先天性氨基酸代谢障碍，患者体内苯丙氨酸(Phe)异常积累会引发神经系统损伤。尽管新生儿筛查和早期饮食干预显著改善了预后，但成年患者仍普遍存在白质异常和认知缺陷。这种矛盾现象引发科学界思考：早期治疗能否完全预防神经损伤？白质微结构改变与代谢控制是否存在量化关系？

针对这些问题，由西班牙巴塞罗那大学医院诊所等机构组成的Consortium PKU.cat研究团队，对29名早期治疗的经典PKU成人患者和31名健康对照者展开研究。通过神经心理学评估、血液代谢参数检测和3T磁共振扩散张量成像(DTI)分析，发现患者组在词汇、矩阵推理等认知测试中表现较差，同时白质微结构呈现独特的"高FA-低MD"模式——这与多发性硬化等白质损伤疾病的影像特征截然不同。相关成果发表于《Journal of Neurodevelopmental Disorders》，为理解PKU神经病理机制提供了新视角。

研究主要采用三项关键技术：1) 基于FSL软件(v6.0.4)的纤维束空间统计(TBSS)分析全脑白质骨架的FA和MD值；2) 通过干血斑(DBS)和静脉血检测苯丙氨酸水平，计算饮食控制指数(IDC)；3) 采用WAIS-IV量表评估包括FSIQ在内的多维认知功能。所有分析均控制年龄因素，统计阈值经FWE校正。

主要研究结果

白质微结构改变
DTI分析显示PKU患者存在广泛白质异常：MD显著降低的区域主要位于下纵束和下额枕束，FA升高的区域则集中在前放射冠、钩束和胼胝体小钳。这种独特的扩散模式提示可能存在髓鞘内水肿而非髓鞘丢失，与既往组织学研究推测的"髓鞘肿胀"假说相符。

认知功能差异
神经心理评估发现患者组在词汇测试(降低32%)、符号编码(降低19%)和FSIQ(降低11%)等方面显著落后。值得注意的是，虽然得分仍在正常范围，但教育年限的组间差异可能部分影响了结果。

白质-认知关联
FA值与FSIQ呈负相关，主要涉及连接高级认知脑区的长纤维束，如胼胝体、上纵束和丘脑辐射束。这种反常关联可能反映髓鞘结构改变对神经传导效率的影响，但具体机制仍需进一步探索。

代谢控制影响
MD值与IDC和静脉Phe水平均呈负相关，尤其在胼胝体和纵束等区域。这表明即使对早期治疗患者，苯丙氨酸浓度仍持续影响白质完整性，支持严格终身代谢管理的必要性。

讨论与意义
该研究首次在成人PKU群体中系统证实了白质微结构改变与认知功能的量化关系。不同于典型白质病变的"低FA-高MD"模式，患者表现出的特殊扩散特征可能代表一种可逆的髓鞘内水肿状态——这一发现为解释既往观察到的白质异常可逆性提供了理论依据。

研究同时揭示两个重要临床启示：首先，FA与智商的负相关提示白质改变具有功能相关性，不能简单视为影像学"假象"；其次，MD与Phe水平的剂量效应关系强调，即便对无症状成人患者，维持600μmol/L以下的Phe浓度仍至关重要。局限性包括样本中部分患者使用沙丙蝶呤治疗可能产生的混杂效应，以及横断面设计难以确定因果关系。

这些发现为PKU临床管理提供了重要循证依据：神经影像标志物可能成为评估代谢控制效果的新工具，而针对白质保护的干预策略或可改善患者长期认知预后。未来研究需扩大样本并采用纵向设计，进一步验证这些发现的实际应用价值。