综述：肠道感觉神经元在神经-免疫-微生物互作中的调控作用：从分子机制到IBD/IBS的精准治疗

这篇综述系统阐述了肠道感觉神经元（IPANs、DRG/NG神经元）作为神经-免疫-微生物轴的核心调控者，通过整合机械力、化学信号和微生物代谢物，在IBD（炎症性肠病）和IBS（肠易激综合征）发病中的双重作用机制，并提出了靶向神经递质（如CGRP、SP、ACh）、离子通道（TRPV1/TRPA1）和微生物组的三联治疗策略。

　　

肠道感觉神经元：肠道微环境的生物传感器

作为肠道黏膜屏障中的关键传感器，肠道感觉神经元通过多模态整合机械力、化学信号和微生物代谢物动态调控组织稳态。这些神经元可分为两类：源自背根神经节（DRG）和迷走神经节（NG/JG）的外周感觉神经元，以及肠神经系统（ENS）中的内在初级传入神经元（IPANs）。它们在肠黏膜层形成密集的感觉网络，通过释放神经肽如速激肽（SP）和降钙素基因相关肽（CGRP），建立复杂的"神经-胶质-免疫-微生物"轴。

IPANs：肠道的多模态整合器

IPANs作为ENS的主要感觉单元，具有独特的形态功能特征。其胞体主要分布于肌间神经丛，轴突末端广泛投射至黏膜层，形成Dogiel II型多极神经元结构。当受到机械或化学刺激时，IPANs通过去极化产生动作电位，释放神经信号分子启动局部反射弧。电生理研究显示，IPANs表现为AH型神经元，具有明显的后超极化（AHP）电位和低阈值动作电位，这种特性使其能够持续响应阈下刺激。例如，机械变形通过激活黏膜层的Piezo2离子通道，促使肠内分泌细胞（EECs）释放5-羟色胺（5-HT），进而诱发IPANs的钙内流和动作电位发放，启动推进性反射。

DRG/迷走神经传入：肠道与中枢的桥梁

DRG神经元作为假单极神经元，其外周分支支配内脏组织，中枢分支通过背根进入脊髓背角，主要传递伤害性、机械性和特定温度信号。内脏传入纤维多为无髓C纤维，对慢性炎症和机械扩张高度敏感。相比之下，迷走神经传入神经元投射至脑干孤束核（NTS），在肠道中形成特殊的肌内阵列（IGLEs），主要编码肠道机械拉伸和营养代谢信息。最新研究发现DRG神经元中存在胆碱能特性——不仅表达功能性胆碱乙酰转移酶（ChAT），还具备完整的ACh合成、储存和释放机制，这为外周感觉系统的多维调控网络提供了新见解。

神经肽的信号交响曲

感觉神经元通过释放CGRP、ACh、速激肽和神经调节素U（Nmu）等神经递质，动态调节肠道运动、分泌和炎症反应。CGRP在肠道炎症中表现出时空特异性调控：在TNBS诱导的结肠炎模型中，CGRP阳性神经纤维密度在环肌层显著增加，而急性高血糖模型则显示CGRP阳性神经元比例升高。值得注意的是，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）可不依赖外源感觉神经支配，直接激活IPANs内的CGRP神经元增强结肠运动，凸显了内在神经网络的自主调控能力。

胆碱能系统通过动态平衡机制协调肠道稳态。临床研究发现溃疡性结肠炎（UC）患者结肠黏膜中ChAT表达显著下调，导致内源性ACh合成受损。动物实验证实，肠道特异性ChAT敲除小鼠表现出胃肠传输时间延长、微生物α多样性降低和生存率显著下降，明确证实了内源性ACh在维持肠道稳态中的不可替代作用。

速激肽家族（包括SP、神经激肽A和B）通过神经激肽受体（NKRs）在IBD病理过程中发挥双重调控。在急性结肠炎期间，IPANs释放的SP通过激活肠胶质细胞（EGCs）的促炎表型加剧黏膜损伤，而在慢性炎症中其表达下调可能预示神经保护性代偿机制。实验证明即使完全去除外源神经支配，小鼠结肠肌间神经丛仍维持高水平的SP和NKA表达，证实了内在速激肽信号系统的自主调控能力。

神经-免疫-微生物的三方对话

感觉神经元通过神经肽释放与免疫细胞建立特异性串扰。在IBS中，结肠黏膜树突细胞（DCs）的TRPM8表达上调伴随细胞因子释放减少。感觉神经元源性CGRP通过抑制TRPM8-IR CD103⁺DCs的炎症介质释放缓解症状。相反，在蠕虫感染模型中，ILC2s衍生的IL-13激活表达IL-13R的IPANs，触发β-CGRP释放形成反馈抑制环路，这种"神经元-ILC2串扰"为靶向神经免疫轴治疗寄生虫性肠病提供了新思路。

微生物组通过代谢物精确调控神经活动。早期研究证实肠道菌群对维持IPANs正常兴奋性至关重要。菌群失调产生的半胱氨酸蛋白酶通过蛋白酶激活受体2（PAR-2）-Nav1.8⁺信号通路特异性激活伤害性感觉神经元，导致非免疫依赖的内脏超敏反应。高FODMAP饮食通过改变肠道菌群增加革兰阴性菌和LPS水平，引发肠道炎症、屏障功能障碍和内脏超敏。而微生物源性谷氨酸脱羧酶（GadB）可通过增强γ-氨基丁酸（GABA）能信号缓解内脏超敏，这一机制在疼痛相关胃肠疾病治疗中至关重要。

治疗策略的创新蓝图

针对感觉神经元的干预策略形成三大方向：

1. 分子精准调控：TRPV1通道在肠道炎症中呈现情境依赖性双重作用。在急性感染模型中，TRPV1激活通过上调结肠内皮血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）增强中性粒细胞募集促进病原体清除；而在慢性炎症条件下，其激活通过CGRP释放加剧神经源性炎症。这种功能二分法启示了精确治疗路径：TRPV1激动剂（如辣椒素）可增强抗肠道感染防御，而特异性拮抗剂则通过抑制IL-1β/IL-6等促炎细胞因子展现临床疗效。

2. 神经调控技术：非侵入性经皮耳迷走神经刺激（taVNS）通过激活α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7nAChR）协调抗炎和屏障修复效应。在DSS诱导的结肠炎中，迷走神经刺激（VNS）激活胆碱能抗炎通路，下调巨噬细胞TNF-α/IL-6表达并促进M2极化，从而减轻黏膜损伤。临床研究证实taVNS可降低IBS-C患者血清5-HT水平，同步改善便秘和内脏疼痛。

3. 微生物干预：益生菌株通过特异性机制调节神经元活动。长双歧杆菌通过激活钾通道同时抑制超极化激活环核苷酸门控（HCN）通道降低IPANs兴奋性；罗伊氏乳杆菌通过钙通道调控改善肠道动力障碍；植物乳杆菌D266通过恢复ChAT⁺神经元功能，同步改善肠道运动、炎症和上皮屏障完整性，展现了微生物-神经元相互作用的多靶点特性。

未来展望

尽管感觉神经元在肠道病理生理中的关键作用已确立，仍有许多机制问题待解：内外源感觉神经元间的动态互作、不同解剖位置神经元的特异信号网络、疾病进程中神经元亚群的可塑性、神经-免疫-微生物互作的时空特性等。解决这些知识缺口需要聚焦：解析神经元异质性的分子特征、阐明多系统协调的动态原理、建立基于组学的疾病分类系统、开发靶向神经调控技术。这些进展将从根本上改变我们对肠道疾病的认知框架，为精准医疗提供新策略。