脐带间充质干细胞治疗激素难治性急性移植物抗宿主病的多中心临床试验：安全性与疗效评估

本研究针对造血干细胞移植后致死性并发症——激素难治性急性移植物抗宿主病(SR-aGVHD)，开展人脐带间充质干细胞(hUC-MSCs)的Ib/IIa期临床试验。研究团队通过多中心开放标签试验设计，证实hUC-MSCs作为"现货型"产品在1.0×106/kg剂量下具有80%的总体缓解率(ORR)和74.3%的1年生存率，且未观察到剂量限制性毒性。该研究为SR-aGVHD提供了新型安全有效的细胞治疗方案，相关成果发表在《Stem Cell Research》期刊。

　　

造血干细胞移植是治疗血液系统恶性肿瘤的重要手段，但约50-70%患者会发生急性移植物抗宿主病(aGVHD)，其中35-60%对一线激素治疗无反应。这类激素难治性患者面临高达60%的死亡率，现有二线药物如JAK抑制剂虽被批准使用，但存在感染风险和血液学毒性等局限。间充质干细胞(MSCs)因其独特的免疫调节特性成为潜在治疗选择，但传统骨髓来源存在供体异质性和制备标准化等问题。基于母胎界面免疫耐受特性，脐带来源的间充质干细胞(hUC-MSCs)展现出更优的临床应用前景。

浙江大学医学院附属第一医院等机构的研究人员开展了一项多中心Ib/IIa期临床试验，评估hUC-MSCs治疗SR-aGVHD的安全性和有效性。研究采用标准3+3剂量递增设计，25例II-IV级SR-aGVHD患者接受0.5-2.0×10⁶/kg剂量治疗，主要终点为安全性和推荐II期剂量(RP2D)，次要终点包括28天总体缓解率(ORR)。结果显示hUC-MSCs安全性良好，未出现剂量限制性毒性，确定1.0×10⁶/kg为RP2D。28天ORR达80%，其中完全缓解率40%，皮肤受累患者全部响应。1年总生存率74.3%，非复发死亡率仅17%。生物标志物分析发现应答患者CD8⁺中央记忆T细胞比例和CXCL10水平显著变化。该研究证实hUC-MSCs是SR-aGVHD安全有效的挽救治疗方案，相关成果发表在《Stem Cell Research》期刊。

研究采用的关键技术包括：1)标准3+3剂量递增临床试验设计；2)第三方"现货型"hUC-MSCs产品制备；3)基于MAGIC标准的aGVHD分级和疗效评估；4)流式细胞术分析T细胞亚群；5)多重液相芯片检测细胞因子谱。

【剂量探索与安全性】
研究通过Ib期剂量递增确定1.0×10⁶/kg为最佳剂量，三组间不良事件发生率相似，仅报告轻度治疗相关不良事件如低纤维蛋白原血症(4%)和贫血(8%)，无严重毒性反应。这种良好的安全性特征使hUC-MSCs特别适合用于多线治疗失败的危重患者。

【临床疗效】
28天ORR达80%，皮肤病变患者全部缓解，胃肠道和肝脏缓解率分别为58.3%和100%。值得注意的是，无论是否联用芦可替尼或作为二线/三线治疗，ORR均保持稳定，提示hUC-MSCs可独立发挥治疗作用。长期随访显示1年生存率74.3%，显著优于历史对照数据。

【生物标志物】
应答患者基线CXCL10水平更高(17.66 vs 6.10 pg/mL)，且输注后24小时内显著下降。同时CD8⁺中央记忆T细胞比例增加，终末效应T细胞减少，这些发现为预测治疗反应提供了潜在标志物。

该研究的创新价值在于：首次系统评估了脐带来源MSCs治疗SR-aGVHD的剂量效应关系，证实其作为"现货型"产品的临床可行性。相比骨髓来源产品，hUC-MSCs具有更稳定的质量控制和更低伦理争议。研究发现的CXCL10动态变化为理解MSCs免疫调节机制提供了新视角。未来需通过随机对照试验进一步验证疗效，并探索最佳治疗时机和疗程。这项研究为改善SR-aGVHD预后提供了重要治疗选择，推动了细胞治疗产品在移植并发症领域的临床应用。