多基因与药物基因组学对用药剂量影响的真实世界纵向生物库研究

本研究通过整合爱沙尼亚生物库(Estonian Biobank)的纵向药物购买数据与基因组信息，首次系统评估了多基因评分(PGS)和药物基因组学(PGx)因素对心血管和精神类药物剂量变异的影响。研究人员利用线性混合模型和全基因组关联分析(GWAS)发现，冠心病(CHD)和体重指数(BMI)的PGS与他汀类药物剂量显著相关，而CYP2D6和VKORC1等PGx基因位点对美托洛尔和华法林剂量具有决定性作用。该研究为利用真实世界电子健康记录构建个性化用药策略提供了重要依据。

　　

在精准医疗时代，药物反应的个体差异始终是临床实践中的关键挑战。尽管药物基因组学(PGx)已阐明细胞色素P450酶等关键代谢通路对药效的影响，但多基因背景对药物剂量调整的作用仍如"黑箱"。更棘手的是，现有研究多局限于单基因效应，而电子健康记录(EHR)在剂量表型推导中的应用长期被忽视。这种认知空白导致临床用药时常陷入"试错"困境，尤其对于治疗窗狭窄的华法林或治疗周期长的抗精神病药物，剂量不当可能引发严重不良反应。

爱沙尼亚基因组中心的研究团队开展了一项开创性研究，通过整合爱沙尼亚生物库(EstBB)中21.2万人的纵向药物购买数据和基因组信息，系统解析了多基因和药物基因组因素对5大类临床常用药剂量变异的影响。这项发表在《Journal of Translational Medicine》的研究，首次证实了真实世界EHR数据在构建药物剂量表型方面的可行性，为个性化用药提供了双重遗传学依据。

研究团队采用三大关键技术：1)基于国家医保系统的药物购买记录，创新性构建每日剂量、中位剂量和最大剂量三类表型；2)利用PGS-CS算法计算16种复杂性状的多基因评分，通过线性混合模型评估其与剂量变异关联；3)开展全基因组关联分析(GWAS)并结合基因集富集分析，系统筛查PGx基因贡献。样本来自EstBB欧洲血统人群，涵盖他汀类(20,642例)、抗抑郁药(9,877例)等5类药物使用者。

背景

药物剂量变异性受遗传和环境因素共同影响，但现有PGx研究多聚焦单基因效应，忽视多基因背景作用。大型生物库与EHR的联用为突破这一局限提供可能。

方法

从电子处方数据推导三类剂量指标：每日剂量反映实时调整，中位剂量代表典型维持量，最大剂量体现峰值强度。采用PGS评估多基因贡献，GWAS识别剂量相关位点，富集分析验证PGx基因作用。

结果

多基因评分揭示剂量调控新机制
冠心病(CHD)PGS与他汀类剂量呈强相关(β=0.02,P=5.9×10^-10)，BMI PGS更广泛影响他汀类(β=0.02)、美托洛尔(β=0.03)和华法林(β=0.03)。教育程度(EA)PGS则显示他汀类剂量负相关(β=-0.01)与抗抑郁药正相关(β=0.01)的"剪刀差"现象，暗示健康行为差异的遗传基础。

GWAS验证经典PGx位点
美托洛尔剂量关联信号集中于CYP2D6(rs5751229,P=1.1×10^-20)，华法林剂量受VKORC1(rs9934438,P=4.2×10^-148)和CYP2C9(rs9332238,P=8.9×10^-60)主导。这些信号在调整疾病PGS后仍显著，证实其独立于基础疾病遗传风险。

PGx基因集呈现药物特异性
他汀类中SLCO1B1等转运蛋白基因显著富集(P=0.02-0.04)，而抗精神病药PGx信号较弱，反映不同药物代谢通路的遗传架构差异。

讨论

该研究首次在真实世界数据中实现药物剂量表型的系统遗传解析，揭示多基因背景与PGx变异共同塑造临床用药模式的生物学基础。特别值得注意的是，BMI和EA等看似无关的PGS对剂量的影响，提示临床决策中需综合考虑生理参数和社会行为因素。对于华法林等治疗窗狭窄药物，PGx变异解释48%的剂量变异，远超多基因贡献(ΔR²=0.357vs0.001)，支持其临床检测优先级；而美托洛尔中PGS与PGx效应相当(ΔR²=0.011vs0.004)，则凸显综合遗传评估的价值。

这项研究为开发整合多基因风险和PGx标记的剂量预测模型奠定基础，其采用的EHR衍生表型方法尤其适用于长期用药监测。未来扩大样本量和药物种类，将有助于发现更多剂量调控基因，推动精准用药从"单基因指导"迈向"全基因组优化"的新阶段。