瑞德西韦通过调控TAL1-TRAF6轴抑制内皮细胞活化及动脉粥样硬化的机制研究

本研究揭示了抗病毒药物瑞德西韦(RDV)在动脉粥样硬化治疗中的新机制。研究人员发现RDV通过抑制LOX-1受体介导的氧化应激，重建TAL1-TRAF6相互作用，从而阻断TRAF6的K63泛素化及NF-κB通路激活，显著减轻ApoE-/-小鼠的动脉斑块形成。该研究为动脉粥样硬化提供了创新性治疗靶点。

　　

动脉粥样硬化作为心血管疾病的主要病理基础，其核心环节是氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)诱导的内皮细胞功能障碍。尽管现有研究已阐明LOX-1受体介导的炎症信号传导机制，但针对TRAF6泛素化调控的精准干预策略仍属空白。更值得注意的是，抗病毒药物瑞德西韦(RDV)在COVID-19治疗中展现的抗炎特性，暗示其可能具有超越抗病毒的应用潜力。

济宁第一人民医院心血管病研究所团队在《Journal of Translational Medicine》发表的研究，首次揭示RDV通过重构TAL1-TRAF6分子轴抑制动脉粥样硬化的全新机制。研究人员采用ApoE^-/-小鼠模型、人脐静脉内皮细胞(HUVECs)及分子对接技术，发现RDV能竞争性结合LOX-1受体，降低ROS生成，恢复TAL1转录因子表达，并通过TAL1的C端结构域(186-331aa)与TRAF6直接互作，抑制后者K63连接的多聚泛素化，最终阻断NF-κB信号通路的异常激活。

主要技术方法
研究采用Western饮食喂养的ApoE^-/-小鼠模型，通过尾静脉注射AAV载体实现内皮特异性TAL1过表达；细胞实验使用ox-LDL刺激的HUVECs，结合siRNA基因沉默技术；采用免疫共沉淀分析蛋白互作，分子对接预测RDV与LOX-1的结合模式；动脉斑块通过油红O和H&E染色定量。

研究结果

瑞德西韦减轻内皮活化和动脉粥样硬化
在ApoE^-/-小鼠中，15 mg/kg RDV处理使主动脉斑块面积减少47%（p<0.05），VCAM-1表达下降53%。体外实验证实10μM RDV可逆转ox-LDL诱导的VCAM-1/ICAM-1上调和单核细胞(THP-1)粘附。

瑞德西韦抑制LOX-1产生
RDV通过形成4个氢键（Leu258/Ala259/Phe261/Ser199）与LOX-1疏水隧道结合，使其mRNA表达降低62%（p<0.01），但对其他清道夫受体CD36/SR-A1无影响。

TAL1的负向调控作用
ox-LDL使TAL1蛋白水平下降68%，而RDV或抗氧化剂NAC处理可完全恢复。TAL1基因沉默导致p65磷酸化(p-p65)增加2.1倍，该效应可被RDV逆转。

TRAF6泛素化调控
RDV使TRAF6总泛素化降低55%，K63连接泛素化减少72%。免疫共沉淀显示TAL1缺失使TRAF6泛素化增强3.3倍，证实TAL1对TRAF6的E3泛素连接酶活性具有抑制作用。

TAL1-TRAF6直接互作
蛋白对接揭示TRAF6与TAL1形成18个氢键和1个盐桥，关键结合域为TAL1的C端(186-331aa)与TRAF6的C端(289-522aa)。AAV介导的内皮TAL1过表达使小鼠主动脉斑块减少61%（p<0.01）。

结论与意义
该研究阐明RDV通过"LOX-1/ROS/TAL1-TRAF6/NF-κB"轴抑制内皮活化的级联机制：①竞争性结合LOX-1受体阻断ox-LDL内化；②重建TAL1对TRAF6的K63泛素化抑制；③证实TAL1(186-331aa)与TRAF6的C端互作是潜在药物靶点。临床转化方面，研究为抗病毒药物的老药新用提供范例，尤其对合并病毒感染的心血管患者具有双重治疗价值。机制上，首次揭示TAL1作为TRAF6上游调控因子的非转录功能，为炎症性血管疾病治疗开辟新途径。